血清HBV DNA对核苷(酸)类似物抗病毒治疗停药后复发影响.docVIP

血清HBV DNA对核苷(酸)类似物抗病毒治疗停药后复发影响【摘要】慢性乙型病毒性肝炎是世界性公共卫生问题 ，抗病毒治疗是目前治疗的根本方案，自1998年拉米夫定上市以来，核苷（酸）类似物临床应用已有10多年历史，各国慢性乙型肝炎防治指南也不断更新。很多患者经核苷（酸）类似物治疗达指南建议的治疗终点标准，但停药后复发。影响复发的因素众多，其中停药时血清HBV DNA是重要的指标之一。国内基本采用国产试剂检测，因灵敏度较罗氏试剂差，低病毒载量假阴性率高，即使病毒为阴性，仍有残存病毒的可能，残存病毒是停药后复发的根本原因，病毒载量不同，对复发的影响也不同。 【关键词】慢性乙型肝炎；核苷（酸）类似物；治疗终点；HBV DNA；复发 【中国分类号】R512.62【文献标识码】A【文章编号】1004-5511（2012）06-0307-01 乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界性公共卫生问题，持续HBV复制是慢性乙型肝炎（CHB）发展到肝硬化、肝癌的重要因素［1-2］ ，因此，CHB的治疗至关重要。目前抗病毒治疗是CHB的根本治疗方法，其中核苷（酸）类似物（NAs）最为方便和最普遍。美国、欧洲、亚太及中国等均制定有CHB防治指南，并对 NAs治疗都有建议的治疗终点。然而临床上发现，患者抗病毒治疗停药后，即使达指南建议的治疗终点停药，仍有较大部分的患者复发。梁延秀［3］等研究发现，经NAs治疗达2008年APASL指南建议的治疗终点标准后停药， 1年内复发率HBeAg阳性和阴性患者分别高达42%和47%。关于HBV DNA的检测，国内医院基本采用国产试剂，检测下限多在500-1000 copies/ml间。由于试剂检测的敏感度不同，即使HBV DNA低于检测下限后，仍可能残存低载量的病毒，停药后，残存病毒持续复制最终导致肝炎复发。 一. HBV DNA检测的进展与局限 HBV DNA即HBV基因组，于1979年由Galibert测定出其序列［4］。外周血HBV DNA是反映病毒复制活动最直接且可靠的指标。HBV DNA的检测主要有直接量化检测核酸技术（核酸分子杂交法）和核算扩增产物的量化检测技术（定量PCR）。后者操作较简便，灵敏度和准确性均较高，广泛用于临床。罗氏公司开发的COBAS Ampliprep COBAS Taqman 48全自动实时荧光定量PCR系统，被行业誉为“国际分子诊断金标准”检测平台。它具有灵敏度高、线性范围宽、实时监控、重复性好的优点，检测范围下限为6-12 IU／ml。由于其价格贵，我国难以广泛使用。目前有很多CHB患者面临着停药的问题，国内试剂检测下限在500-1000 copies /ml间，由于试剂敏感性较的局限，即使HBV DNA为阴性，病毒可能为0-999copies/ml间，甚至更高。另外，各种NAs抗病毒药物不同、疗程不同，病毒被抑制强度亦不同，HBV DNA同为阴性，病毒载量也不尽相同，复发率不一。 二、NAs抗病毒治疗基线DNA、病毒学应答时间与停药复发的关系 CHB患者抗病毒时机很重要，在免疫耐受期抗病毒易引起耐药，而需要抗病毒却未治疗，则病情会加重。对于用药适应症基线 HBV DNA指标，HBeAg阳性患者，AASLD、APASL、EASL和2010年中国指南分别为20,000 IU/ml，20,000 IU/ml，2,000 IU/ml和20,000IU/ml；HBeAg阴性者均为2,000IU/ml。有关研究 ［5］提示，治疗前高HBV DNA载量是决定早期生化学反弹的唯一因素。Yeh CT等研究报道治疗前HBV DNA水平是复发时间唯一预测因素，治疗前HBV DNA 106 copies/ml和≤106 copies/ml，停药后累计复发率有显著性差异。Kim MC等研究210例LAM耐药患者换用阿德福韦(ADV)治疗36个月结果显示，HBV DNA水平在治疗12个月时对治疗3年后病毒学突破具有很大的预测价值，在12个月时HBV DNA200IU/ml是治疗3年最好的cut-off值，其灵敏度和阴性预测值分别为88.5%和94.3%。病毒学应答时间晚提示不能有效快速的清除病毒，再由于受HBV DNA检测灵敏度的影响，即使病毒低于检测下限也不能除外病毒的残存，停药后易复发。 四.核苷（酸）类似物抗病毒治疗停药时HBV DNA和复发的关系 现行各国指南针对NAs治疗建议的治疗终点则不尽相同。2009年欧肝指南建议HBV DNA检测下限为10-15IU/ml，余各指南未明确规定用何种试剂及检测下限的标准。按国产试剂检测HBV DNA达终点标准，但敏感试剂检测可能还有低载量病毒，停药后复发的风增大。HBeAg阴性患者服LAM治疗7-12个月，停药时HBV DN