对急性细菌性结膜炎临床试验设计思考和认识.doc

发布日期 栏目 化药药物评价临床安全性和有效性评价 标题 对急性细菌性结膜炎临床试验设计的思考与认识 作者 李娅杰 赵德恒 部门 审评三部 正文内容 摘要：本文探讨了对急性细菌性结膜炎临床试验方案设计的考虑，希望对我国相关药物的临床研发有所提示和参考。关键词：急性细菌性结膜炎；临床试验；设计 ????? 目前五官适应证项目组承办最多的品种是滴眼液，而其中进行临床试验的品种主要针对的适应证是急性细菌性结膜炎。经检索国内尚无针对该适应证临床试验设计方面的文章，而国外也无相应指南公布。本文参考了部分相关药物用于注册上市的临床试验文献报道，并结合急性细菌性结膜炎的临床特点以及日常审评积累，就眼用抗菌素治疗急性细菌性结膜炎临床试验的设计进行探讨。希望大家及时反馈并予以指正。 1? 概述????? 急性细菌性结膜炎是最常见的眼部感染性疾病，可以发生在不同年龄，不同性别，不同地域和不同社会阶层的人群中。临床表现主要为眼睑肿胀，结膜充血和结膜表面脓性分泌物。分泌物先为粘液性，后呈脓性。急性细菌性结膜炎通常不引起永久性的视力下降和眼部结构损伤，并具有明显的自限性，即使不予治疗也可在10～14天内痊愈，局部抗菌素治疗后可在较短时间内恢复。［1］因此急性细菌性结膜炎非常适合作为眼用抗菌素临床评价的研究模型。2? 试验设计????? 对于要证明药物对急性细菌性结膜炎患者安全有效性的临床试验来说，一般采用随机、双盲和对照设计。其中，随机化设计的目的是为了避免在病例的选择和分组时，因对处理分配的可预测性而导致的偏倚。双盲（患者及研究者盲）设计的目的是为了控制在临床试验过程中以及在对结果的解释时所产生的有意或无意的偏倚。对照组的选择可以是安慰剂对照，也可以选择阳性对照。研究类型常常采用平行组设计。3 受试者选择3.1 入选标准????? 药物临床试验的受试者一般需选择确诊病例。急性细菌性结膜炎的确诊应包括临床表现和细菌学证据。但由于急性细菌性结膜炎的临床表现较为典型，而细菌学诊断需一定时间。如果等到细菌学结果出来后再给患者用药，一方面不符合伦理，另一方面也不利于疾病的治疗。故受试者一般选择临床诊断为急性细菌性结膜炎的患者，此时患者应有眼睑肿胀，结膜充血和结膜表面脓性分泌物等典型临床表现。［1］同时，应考虑到尚需评估药物对细菌学的疗效，因此在病例入选时还需根据临床经验并结合非临床研究结果，推测可能的致病菌应在试验药物和对照药物（如采用阳性对照时）的抗菌谱范围内。致病菌培养应达到一定的阳性率，因为过低的培养阳性率将影响在试验终点时对细菌清除率的评价。另外，由于本病为自限性疾病，应对受试者的发病时间做出相应规定，以避免入选已经进入恢复期的患者。????? 为了更加科学和全面的制订试验的入选标准，可以参考同类药物的临床试验文献资料，尤其是近期国际上批准注册上市药物的用于注册的临床试验。本文摘录Quixin（0.5%左氧氟沙星滴眼液）Ⅲ期临床试验的主要入选标准如下，以供参考（需注意的是，此入选标准并非通用标准，试验过程中采用何入选标准需结合药物自身特点并与临床专家仔细探讨）：（1）受试者临床诊断为急性细菌性结膜炎。表现应具有特征性的脓性结膜分泌物（在4分制中，评分至少为1分）和至少一只眼的结膜充血（在4分制中，评分至少为1分）；（2）发病时间应小于等于72小时；（3）年龄至少大于1岁；（4）双眼最佳矫正视力均应大于等于20/200，即使是儿童患者也应尽可能检查和随访视力。如不能获得儿童患者的视力结果，则不能将其纳入研究病例；（5）研究期间保证不佩戴角膜接触镜。［2］3.2 排除标准?????? 制订排除标准主要是为了：（1）把未患有研究疾病的患者排除在外；（2）把病情已经进展至药物干预太迟或不足以显示效果的阶段的患者排除在外；（3）保护患者以免出现潜在的不可接受的不良事件；（4）把患有严重基础疾病以至于干扰安全有效性评估的患者排除在外［3］。总之，如果患者的病情、基础情况以及其他条件有导致无法获得药物安全有效性方面的信息风险时，就应该把其排除在研究之外。????? 一般排除标准可选择如下：（1）已知或怀疑对所研究的药物或同类药物相关品种过敏或有严重不良反应的患者；（2）筛查或入选前1个月内已经接受任何其他试验药物的患者；（3）由于合并用药而有严重药物相互作用危险性的患者；（4）正在使用其他药物而可能干扰药物疗效或安全性评价的患者；（5）曾经入选过该试验的患者；（6）有合并其他疾病，研究者认为将无法评价疗效或不大可能完成预期疗程和随访的患者；（7）合并感染而需要其他抗菌药物治疗的患者［3］。????? 除此之外，针对急性细菌性结膜炎还应考虑将以下因素列入排出标准：（1）出现结膜炎症状和体征大于4天者；（