微球制剂常用制备方法和研究进展.doc

多肽及蛋白类微球制剂研究与检查XXX 药081-1 XX 摘要 多肽及蛋白类微球是近年来发展迅速的新型制剂，具有靶向性和缓释性等特点。本文对目前微球制剂的研究进展、制备方法及存在的主要问题(包括药物稳定性、包封率、突释效应等)及其解决方法作简要介绍。 关键词 多肽；蛋白类；微球制剂；制备；稳定性；包封率 正文 微球是药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，一般直径约为1～250um，属于基质型骨架微粒。其中小于500 nm的，称为毫微球[1]。微球制剂系指药物与适宜的辅料通过微型包裹技术制得的微球，然后再按临床不同给药途径与用途制成的各种制剂。药物以微球的形式给药后，可使药物具有靶向和控释作用，改变了药物在体内的动力学，从而提高药物的生物利用度，降低毒副作用。微球根据材料可分为生物降解型和非生物降解型，根据临床用途可分为非靶向制剂和靶向制剂。微球的释药速率由微球所载药物在释放介质中的溶解度、药物在微球中所处的物理状态、药物与微球的亲和力决定[2]。 多肽及蛋白质微球制剂的主要类型 1.1 注射剂 采用可生物降解聚合物为骨架材料，将多肽及蛋白药物制成微球制剂用于肌肉或皮下注射，给药后随着聚合物的降解，药物以扩散、溶蚀方式释放．可达到缓释长效的目的[3]。 1.2 口服制剂 多肽及蛋白类药物应用于口服须克服两大障碍，一是抑制胃肠道各种酶对其降解，二是选用合适的剂型及载体材料使药物透过生物屏障。粒径范围为l-1 000nm的毫微粒制剂是目前研究最多的口服多肽制剂，但毫微粒的表面带电荷情况及聚合物疏水性能均会影响多肽在小肠部位的吸收[4]。 1.3 鼻腔吸入剂 将多肽及蛋白类药物微球制剂，如胰岛素、降钙素、人生长激素等，经鼻腔给药可提高这类药物的吸收及生物利用度。尽管这种促吸收机理尚不确定，但一般认为，微球与鼻粘膜直接接触而吸水溶胀，使上皮细胞脱水，导致紧密连接开放，使多肽及蛋白质易于透过[5]。 2.微球制剂的制备 根据载体材料的性质、微球释药性能以及临床给药途径可选择不同的制备方法。微球的通用制备方法有：乳化—化学交联法、乳化—加热固化法、液中干燥法、喷雾干燥法。 2.1乳化—化学交联法 亲水性药物常采用复乳法制备，但易得到多孔性微球，突释量大。改进微球的制备方法可显著降低突释。郑彩虹等[6]以BSA为模型药物，采用乳化．离子交联法先制备载药海藻酸钙微囊，移至壳聚糖溶液中孵育形成海藻酸一壳聚糖微囊后再分散至含PLGA的乙腈溶液中作为混悬相；另将司盘一80溶于花生油中作为油相。混悬相和油相混合，后再乳化分散制成海藻酸一壳聚糖一PLGA复合微球。该复合微球中药物包裹在海藻酸．壳聚糖微囊内，不易快速释放。与复乳一溶剂挥发法制得的PLGA微球比较，药物突释率由52．8％降至38．8％。2.2乳化—加热固化法 本法是利用蛋白遇热变性的性质制备微球，将含药白蛋白水溶液缓慢滴入油相中乳化，再将乳浊液滴入已经预热至120~180℃的油中，搅拌、固化、分离、洗涤，即得微球，如氟尿嘧啶白蛋白微球的制备。 2.3液中干燥法 液中干燥法又称为乳化—溶剂蒸发法。本法基本原理是将不相混溶的两相通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳剂，内相溶剂挥发除去，成球材料析出，固化成微球。常用于聚乳酸（PLA）聚乳酸—乙醇酸共聚物（PLGA）等α—羟基酸类微球的制备，如利福平乙基纤维素微球的制备。 2.4喷雾干燥法 本法以白蛋白为材料，将药物分散在材料的溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入热气流中使液滴干燥固化得到微球[7]。此法已成功用于白蛋白微球的制备，方法简便快捷，药物几乎全部包裹于微球中，是微球制备工业化最有希望的途径之一。 3.微球制剂存在问题及解决方法 3.1 稳定性 微球在制备过程中，某些因素可能引起蛋白的稳定性下降，导致蛋的变性或者聚集，变性或者聚集的蛋白不仅能够影响蛋白的活性，而且能够引起不可预测的副反应。Ma等[8] 分析了药物在缓释微球内部能否保持长久的稳定性。微球冷藏储存6个月后，外观形态无明显变化，以高效液相色谱方法测定微球溶解后BCNU色谱峰，发现与新鲜配制的BCNU标准品出峰时间和形态一致，微球溶解后药物色谱峰表现为单一尖锐峰形，表明药物在微球内部保持结构和成分的稳定。说明BCNU聚乳酸一羟基乙酸(PLGA)缓释微球具有良好的稳定性，可以满足间质内缓释化疗的需要。 3.2 包封率及载药量 许多药物特别是蛋白质、多肽类药物，包封率和载药量通常很低，这严重限制了微球制剂的临床应用，所以探寻提高包封率和载药量的方法是非常有意义的。 制备方法和制备工艺对包封率影响很大。同一药物用不同制备方法，比如采用乳化交联和喷雾干燥，包封率会有很大差别；用同一制备方法，制备工艺不同，结果也会有很大差别。当用复乳法制备时，包封率与内水相