实现概念验证的多奈哌齐的研制.PDFVIP

1502 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 16, 51 (9): 1502 1504 ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 抗阿尔茨海默病药物多奈哌齐是通过经典药物化学方法, 由普筛发现苗头化合物, 经结构变换实现了苗头 向先导化合物的过渡, 先导物的优化是用分段逐步完成的, 前后合成了700 多个目标物, 综合优选出的多奈哌齐 临床证明是有效的抗老年痴呆药物。后续研究的多奈哌齐与乙酰胆碱酯酶晶体结构表明, 概念验证的目标化合 物, 其微观结构的各个因素都得到了与酶分子结合的印证。 ( 编者按) DOI: 10.16438/j.05 13-4870.2015-0046 现概念验证的多奈哌齐的研制 郭宗儒 ( 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 研究背景 阿尔茨海默病的发生是由于大脑皮层缺失了胆 碱乙酰转移酶 (ChAT), 不能或降低了由胆碱合成乙 酰胆碱的能力, 皮层的胆碱能传导功能降低, 造成记 忆障碍和痴呆。所以, 提高神经元的胆碱能活性是治 疗痴呆患者的一个切入点。此外, 胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂也是治疗阿尔茨海默病的重要手段。多奈哌 1 合物4 的IC50 = 0.56 μmol ·L , 活性的下降提示硝基 齐的研制就是 寻找新结构类型的胆碱酯酶抑制剂 可能提供了与酶结合的因素。而若将酰胺的NH 换成 入手的。 1 CH , 化合物5 的活性与4 相当, IC = 0.53 μmol ·L , 2 50 2 苗头化合物及其向先导物的过渡 这为以后消除氮原子提供了依据。另外, 若将4 中N 2.1 随机筛选得到苗头化合物: 连接基-O(CH ) -N- 2 3 原子甲基化, 化合物 6 的活性提高 2 倍, IC50 = 0. 17 的变换 日本卫材公司为了研发与他克林结构不同 1 μmol ·L , 可认为 N- 甲基化产物 6 不仅消除了氢 的新型胆碱酯酶抑制剂, 用随机筛选方法, 发现公司 供体, 而且由于甲基的阻转异构, 改变了分子的走向 内部为研制抗动脉硬化药物而合成的化合物 1 对胆