041407224朱春.doc

阿立哌唑的化学工艺研究 药物简介： [通用名称] aripiprazole，阿立哌唑 [化学名称] 7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹啉酮 [药理作用] 本品是多巴胺和5-羟色胺系统的稳定剂，是突触后多巴胺受体的阻滞剂，同时又是突触前自主受体的激动剂，与D2和D3受体的亲和力非常强，Ki分别为0．45和0．8。本品是D2受体的部分激动剂，在活体多巴胺功能亢进模型中显示出较强的阻滞作用，而在多巴胺功能低下的模型中则表现出较强的激动作用；；本品能够抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素的升高，这种抑制作用可以被氟哌啶醇完全阻滞，因此，本品作用特点不是阻断而是稳定多巴胺系统的作用。同时本品又是5-HTlA受体的部分激动剂和5-HT2A受体的阻滞剂。从而发挥抗精神分裂症的焦虑、抑郁、认知缺损和阴性症状。正电子断层扫描(PET)研究发现，本品能够通过血脑屏障，而且与D2受体的结合随剂量的增加而增加。 [药动学] 对健康受试者的研究表明，本品口服吸收好，空腹单次口服5～20mg·d-1后，Tmax为3～5h，口服本品5和20mg的血浆药物浓度分别为77和302ng·mL-1，连续服用14d后可达稳态，消除半衰期为48～68h，稳态时Cmax为452ng·mL-1，平均消除半衰期60h。 [适应证】 精神分裂症。 [药物不良反应] 本品不良反应少且轻。主要包括：①锥体体外系不良反应(EPS) 双盲对照研究显示本品的EPS与安慰剂相当，甚至少于安慰剂，明显低于氟哌啶醇，迄今的研究尚未发现有迟发性运动障碍(TD)的病例。②催乳素水平本品较少引起催乳素升高，且与安慰剂相当，而利培酮引起催乳素升高是安慰剂的4倍。③嗜睡本品引起的嗜睡少于奥氮平和喹硫平，与齐哌西酮近似，但比利培酮明显。④体重增加本品在治疗过程中，体重增加超过7％的患者比例少于其他4种第二代抗精神病药物。⑤糖脂代谢异常本品对TC，LDL，HDL，TG和餐后血糖的影响与安慰剂近似，明显少于奥氮平。⑥QTc延长在828例应用本品的研究中，有2例QTc延长超过450ms，发生率为024％，未发现超过500ms的病例。⑦其他头疼(33％)、激越(30％)、焦虑(25％)、失眠(25％)、胃部不适(15％)、恶心呕吐(13％)、直立性低血压(19％)和心动过速(1．9％)等，但发生与安慰剂相当。本品的不良反应多发生在治疗的初期(第1，2周)，随着治疗的延续可逐渐减轻。 [禁忌证】对本品过敏者。孕妇及12岁以下儿童不建议使用。 [临床评价]Petrie等的Ⅱ期双盲多中心的临床试验中，共纳人复发的住院精神分裂症病患者410例，分为I组103倒和Ⅱ组307倒，与安慰剂和氟哌啶醇对照。I组规定在13d内剂量从5增至30mg·d-1，Ⅱ组分别服用2，10和30mg·d-1氟哌啶醇的剂量在7d内逐渐增加至5到20mg·d-1，疗程4周。根据阳性和阴性症状量表(PANSS)、临床总 体印象(CGI)和简明精神病评定量表(BPRS)判定疗效，结果发现：在治疗的第2周，I组(30mg·d-1)的疗效已明显好于安慰剂组；II组疗效亦好于安慰剂组，且高剂量组起效时间较早，疗效好于低剂量。 Daniel等为期4周的双盲对照研究中，本品30mg·d-1组疗效较好；10和2mg·d-1组在PANSS和BPRS总分上优于安慰剂组，与氟哌啶醇的疗效相当。 Kane等Ⅲ期临床试验，共观察了400例住院急性复发精神分裂症或分裂情感性精神障碍患者(DSM—IV)，阿立哌唑组剂量分别为10和30mg·d-1，氟哌啶醇组10mg·d-1。结果阿立哌唑2个剂量组与氟哌啶醇组的疗效均优于安慰剂组，按30％减分率判定疗效，阿立哌唑组的有效率明显高于安慰剂组，而氟哌啶醇组与安慰剂组问的疗效却无差异。Carson的414例年龄在18～65岁之间，诊断为复发精神分裂症和分裂情感性精神障碍的患者中进行的研究显示出同样的结果。 一项对404例精神分裂症和分裂情感性精神障碍急性恶化的住院患者进行的研究，患者被随机分成4组：安慰剂组、阿立哌唑20和30mg组和利培酮6mg组，疗程4周，基线PANSS评分在92～95之间。结果发现，阿立哌唑和利培酮在治疗1周后阳性症状明显改善；阿立哌唑1周后阴性症状改善，而利培酮2周后对阴性症状才有改善。 在一项开放的比较研究中发现，阿立哌唑对门诊病情稳定的慢性精神分裂症患者的认知功能的改善优于奥氨平，共观察256例患者，随机分成2组：阿立哌唑组30mg-d-1和奥氮平组15mg·d-1。分别在基线、8周和26周时进行一组有关认知功能的测试检查，包括言语流畅和执行功能等。治疗结束时2组都有改善，而前者对语言学习和工作记忆方面的改善优于奥氮平，提示阿立哌唑有助于减轻精神分裂症伴随的认知