阿托伐他汀钙及其侧链酶法工艺项目.doc

阿托伐他汀钙及其侧链酶法工艺项目第一阶段工作总结 2012年9月11日 一 总结 1 阿托伐他汀钙侧链（A-9）酶法工艺的探索和优化工作已经基本结束。经过5位研发人员（李昕，胡全银，何正友，姚文峰，侯凯）近3个月的共同努力，合成A-9的总收率已经达到21%，物料成本基本降低到 1000元/公斤 以内（参见下面excel 文件）。最近几天的实验结果表明，总收率还有提高的空间。 2 通过改变第1和2步反应的条件，不仅显著提高了两步反应的收率，从公司以前52.5% 收率提高到现在约 80-85%，而且简化了后处理和纯化操作；另外由于避免使用DMSO 氧化体系而产生难闻的Me2S，减轻了对环境的污染。 3 通过优化第3和4 步反应的条件，略微提高了由MY031-2002合成MY031-2004 的收率，从以前 40% 提高到现在 45% 左右，而且还在进一步提高之中。 4 第5、6、7和8步反应的条件和后处理也做了一些细微的改进。 5 我们也对其他合成路线和合成方法做了一些尝试，取得了一定的结果。 6 基于小试阶段的研究探索和优化工作，并结合目前已经取得的成果，我们期望能够开始第二阶段的研究工作。我们对中试阶段的研发充满信心。 二 合成路线 三 他汀侧链（A-9）工艺优化 第1步： 原料/试剂 CAS 分子量 投料量 物质的量 当量（eq.） 单价 价格 MY031-1001 156-87-6 75.11 82.6 g 1.1 mol 1.1 - - MY031-1002 501-53-1 170.59 170.5 g 1.0 mol 1.0 Et3N 121-44-8 101.19 111.3 g 1.1 mol 1.1 CH2Cl2 75-09-2 1 L 操作流程：(实验记录本：0000322012-085) 5-10 °C，滴加MY031-1002 （Cbz-Cl，1.0 eq）到MY031-1001（3-胺基丙醇，1.1 eq）和 Et3N (1.1 eq) 的DCM (1 L) 溶液中； 5-10 °C反应1-2 h，TLC（EtOAc/PE 1:100）跟踪反应直至原料消失，停止反应； 依次用10% HCl(300 ml*3)、饱和食盐水（200 ml*3）洗涤反应液； 取少量有机相（～ 2 mL）用无水硫酸钠干燥，浓缩，干燥，得白色固体；做1H-NMR （MY031_2001_HNMR_YWF-034-085）和HPLC (034-085-2001)分析； 其余有机相直接用于第2步反应。 1H-NMR （400 MHz,CDCl3）:7.26-7.38(m,5 H),5.10(s,3 H),3.65-3.68(t,2 H),3.34-3.35(m,2 H),1.67-1.73(m,2 H)。 标准样品 HNMR: MY031-2001_QR_HNMR 注意事项： 滴加 Cbz-Cl 时的温度控制在 5-10 °C，反应温度控制在5-10 °C。 HPLC 谱图： HNMR 谱图：  第2步： 原料/试剂 CAS 分子量 投料量 物质的量 当量（eq.） 单价 价格 MY031-2001 209.11 209 g ～1.0 mol 1.0 TEMPO 2564-83-2 156.25 1.56 g 0.01 mol 0.01 14.5% NaClO 7681-52-9 74.5 976 g 1.9 mol 2.0 NaHCO3 144-55-8 84 46.28 g 0.55 mol 0.58 KBr 7758-02-3 119.0 17.85 g 0.15 mol 0.15 H2O 1.7 L CH2Cl2 75-09-2 1．6 L 操作流程：(实验记录本：0000322012-087) 机械搅拌 往5 L三颈瓶中加入KBr(0.15 eq)和H2O（350 ml），待KBr完全溶解后； 依次加入TEMPO(0.01 eq) 、MY031-2001(1.0 eq，来自于第1步反应)和二氯甲烷（600 ml；1000 ml来自于第一步反应）； 混合液冷却至5 oC时，缓慢滴加NaClO-NaHCO3- H2O溶液（注意：先将NaHCO3溶于550 ml水中，然后再与aq NaClO 混合），滴加过程中控制温度在2 ～10°C,滴加过程约100 min。 滴加完后，2～10 °C 反应75 min，TLC 检测原料消失（注意：估计滴加结束后30 min 内反应已经结束）； 停止反应，分液，有机相依次用 KI 的 10% HCl（100 ml含1.6 g KI）