奥沙利铂脂质微球注射液制剂安全性评价.docVIP

奥沙利铂脂质微球注射液制剂安全性评价摘要：目的评价临床使用奥沙利铂脂质微球注射液的安全性。方法肌肉刺激性实验：主要观察家兔注射奥沙利铂脂质微球后48h和2周的组织病理变化；溶血性实验：观察本品在3h内有无溶血和聚集现象；全身过敏性实验：豚鼠隔日3次腹腔注射奥沙利铂脂质微球或牛血清白蛋白V，于末次给药后第10天静脉注射本品，观察3h内动物的变化。结果奥沙利铂脂质微球注射液对家兔股四头肌无刺激作用，家兔红细胞无溶血现象，豚鼠未见过敏反应。结论实验结果表明奥沙利铂脂质微球注射液安全可靠。 关键词：奥沙利铂；脂质微球注射液；安全性评价 中图分类号：R965.3 文献标识码：A 文章编号：1672－979X(2010)05－0174－03 铂类抗癌药物在癌症化疗中应用广泛。继顺铂(cisolatin)和卡铂(carboplatin)上市以来，又有奥沙利铂(oxaliplatin)等被批准上市。奥沙利铂类抗癌药物仍属细胞毒性化合物，对癌细胞缺乏特异性和选择性，它在杀灭癌细胞的同时，也杀伤体内增殖旺盛的正常细胞和某些特定类型细胞，临床输液过程中患者往往出现恶心、呕吐等不适反应，不能耐受。因此，如何降低铂类抗癌药物的毒副作用，提高疗效和克服耐药性，一直是研究的热点。靶向给药是解决上述问题的有效方法之一，脂质微球则是目前较成熟的靶向给药体系。为减少临床不良反应的发生，增加临床耐受性，厂家将奥沙利铂注射液剂型改进成为奥沙利铂脂质微球注射液。为探讨剂型改进后奥沙利铂脂质微球注射液临床用药的安全性，我们选择了家兔、豚鼠等进行实验研究。 1　材料 1.1供试品 奥沙利铂脂质微球注射液(北京康达药业)，批号090515，10mL:10mg／瓶。 1.2对照品 葡萄糖注射液(石家庄四药)，批号081019701，玻璃瓶无菌封装，12.5g／250mL／瓶。 0.9％氯化钠注射液(生理盐水，北京双鹤)，批号0904272；玻璃瓶无菌封装，500mL／瓶。 牛血清白蛋白v(albumin bovine v，生化试剂，德国默克公司)，批号1g／瓶。 1.3实验动物 新西兰白兔，SPF级，约5月龄，雄性，体重2.0～2.5kg；Hartley豚鼠，SPF级，约5周龄，雄性，体重230～270 g，均由中国药品生物制品检定所实验动物中心提供，许可证号：SCXK(京)2005～0004。动物饲养于国家药物安全评价监测中心动物室，自由摄食。饲料系。钴放射性灭菌豚鼠全价和兔全价颗粒饲料(购自北京科澳协力饲料公司)。饮自来水。饲养室12h照明，温度16～26℃，湿度40％～70％，换气8～10次／h。笼具为PC聚碳酸酯鼠盒(545mm×395mm×200 mm)或不锈钢金属笼，每周更换、清洗及消毒鼠笼具2次。 2　方法及结果 2.1肌肉刺激性实验 2.1.1实验方法采用自体左右侧对比法，取健康雄性家兔6只，分别在兔左右腿股四头肌处各注射1mL生理盐水或等量供试品，注射后48h和2周分别各处死3只，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位局部刺激反应，按表1换算成反应级。 2.1.2判断标准分别计算两侧3块股四头肌反应级的总和。股四头肌反应级的最高与最低组之差大于2时，则另取家兔重新试验。初试或重试4只家兔4块股四头肌反应级之和小于10则认为供试品的局部刺激试验符合规定。 2.1.3实验结果6只家兔肌内注射后，临床症状及腿部活动均正常。2个观察时间点分别处死家兔取出股四头肌，肉眼及组织病理检查给药部位结果显示，给予奥沙利铂脂质微球注射液的3例股四头肌刺激反应均为0级。表明本品对家兔股四头肌无刺激作用。 2.2溶血性实验 2.2.1实验方法从健康家兔耳动脉取新鲜血10mL，置入盛有玻璃珠的三角烧瓶中振摇匀，再用NR－150摇床，室温下128～130r／min振摇30min，除去纤维蛋白原，成为脱纤血液，加约10倍量的生理盐水摇匀，1500r／min离心5min，弃上清，再用生理盐水洗涤沉淀的红细胞多次，至上清不再显示红色。取沉淀的红细胞1mL，加生理盐水49mL，制得2％兔红细胞混悬液。取试管7支，按表2配比量依次加入2％兔红细胞混悬液和生理盐水，混匀后，分别加入不同量的供试品液，第6管为阴性对照管，第7管为阳性对照管，摇匀，置37℃恒温水浴箱中。开始每隔15min观察1次，1h后，每隔1h观察1次，观察3h。 2.2.2溶血判定标准全溶血：溶液澄明红色，管底无细胞残留；部分溶血：溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留；无溶血：红细胞全部下沉，上层液体无色澄明；凝集：无溶血，出现红细胞凝集，振摇后不分散。 2.2.3结果