恩替卡韦临床应用特点及评价.docVIP

恩替卡韦临床应用特点及评价【中图分类号】R723 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2011)07－0335－01 【摘要】乙肝病毒感染的有效治疗方法一直是临床上倍受关注的课题，许多学者都致力于研发有效的抗乙肝病毒的药物，恩替卡韦是近年来临床上应用于治疗乙肝病毒感染的新型药物，属于核苷类似物，能有效对乙肝病毒进行抑制，使用方便，毒副作用小，患者很少出现不良反应，耐受性高，本文就恩替卡韦的临床应用进展进行探讨，并评价其临床应用的安全性。 【关键词】乙肝病毒感染 恩替卡韦 核苷类似物 临床应用进展 我国属于慢性乙型肝炎（CHB）的高发地区，约1.2亿人口受乙肝病毒感染，HbsAg检测为阳性，其中确立为慢性乙型肝炎（CHB）的患者接近0.3亿［1,2］。乙型肝炎病毒（HBV）通常以血液、围产期感染及性接触等为主要的传播途径，受到感染后约10%会发展成为慢性肝炎［3］。而约25%的慢性乙型肝炎患者会随着病情的加重，最终走向肝硬化甚至肝癌，因此，乙肝病毒感染的有效治疗方法一直是临床上倍受关注的课题，许多学者都致力于研发有效的抗乙肝病毒的药物，恩替卡韦是近年来临床上应用于治疗乙肝病毒感染的新型药物，属于核苷类似物［4］，能有效对乙肝病毒进行抑制，使用方便，毒副作用小，患者很少出现不良反应，耐受性高［5］，本文就恩替卡韦的临床应用进展进行探讨，并评价其临床应用的安全性。 1 恩替卡韦的药理机制 恩替卡韦（ETV）又称恩替卡韦水合物或恩替卡韦一水合物，是目前最新研发的一种抗乙肝病毒一线治疗药物，属于环戊酰鸟苷类似物［6］。主要是针对乙肝病毒（HBV）的多聚酶起明显的抑制作用。恩替卡韦作用于人体后，通过磷酸化的作用生成带有活性的三磷酸盐，而三磷酸盐一般能维持在细胞内长达15小时的半衰期。恩替卡韦能够通过结合HBV的多聚酶，与其天然底物的三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷进行竞争抑制，最终生成恩替卡韦三磷酸盐，有效地对多聚酶（逆转录酶）病毒的三种细胞活性进行抑制，恩替卡韦三磷酸盐抑制乙肝病毒的DNA多聚酶的抑制常数(Ki)是0.0012μM［7,8］，主要体现在：启动HBV的多聚酶；合成其DNA的正链；形成前基因组中的mRNA逆转录负链。恩替卡韦三磷酸盐抑制作用于细胞的α、β、δDNA的多聚酶及线粒体γDNA的多聚酶较弱，通常Ki值介于18~160μM［9］。 2 恩替卡韦的耐药性分析 2.1经体外研究的耐药性分析 经多种细胞试验显示，病毒株对于拉米夫定(LVD)有耐药的，而对于恩替卡韦的显型敏感性明显降低到8~30倍。乙肝病毒的多聚酶自身对于拉米夫定有产生耐药的氨基酸置换（rtLM204V/I和/或rtL180M），另外还有处于rtS202、rtT184及rtM250位点发生变异置换［10］，从而造成恩替卡韦的显型敏感性明显降低到70倍。 2.2经临床研究的耐药性分析 临床上统计发现，初治患者运用核苷类药物治疗，采取口服恩替卡韦0.5mg/d，持续48周为治疗一个疗程后，病毒的载量300拷贝/mL时，约占这些初治病人的核苷类药物的81%［11］。王艳霞等研究统计发现，对HBeAg检测出阳性及HBeAg检测阴性的拉米夫定产生耐药的患者使用0.5mg#8226;d?1和1.0mg#8226;d?1恩替卡韦治疗后，观察其耐受性良好，并且治疗后的HBV-DNA水平对比治疗前明显降低［12］，丙氨酸氨基转移酶水平恢复正常。 2.3 交叉耐药的临床分析 目前已发现抗乙肝病毒的核苷类似物药物中存在交叉耐药的现象，经多种细胞试验显示，病毒株对于拉米夫定有产生耐药的氨基酸置换（rtLM204V/I和/或rtL180M）［13］，对于恩替卡韦的显型敏感性明显降低到8~30倍。另外，恩替卡韦对于使用阿德福韦发生耐药性的变异（乙肝病毒DNA的多聚酶rtA181V或rtN236T发生变异［14］）重组的病毒也能完全具有敏感性，经体外试验研究分析可见，对于使用拉米夫定和阿德福韦均治疗失败的患者中分离出病毒株，由恩替卡韦进行敏感性测试，发现其对于恩替卡韦敏感。 3恩替卡韦的不良反应分析 杨少伟等研究发现，CHB患者在服用ETV后，对其引起的不良反应率与LVD治疗后的反应相似，主要表现为头晕、疲劳、失眠及嗜睡等［15］。并且中断治疗后，其结局与患者经LVD治疗后乙肝发生急性严重恶化相同，某些患者会在ETV用药后出现临床病毒学上称为反跳的病情加重或恶化的现象，杨少伟等研究中收集的全球在使用了LVD后耐药CHB患者，后来应用ETV 1.0mg#8226;d1 ，治疗两年后因发生耐药引起临床病毒学反弹的发生率＜9％，此研究统计发现CHB患者经ETV核苷类似物初次治疗两年后，并无出现临床意义上的变异株或临床显性的耐药反应，