新手性药物左旋沙丁胺醇的研究进展.pdfVIP

中南药学2008年2月第 6卷第 1期 Central South Pharmacy．February 2008，Vo1．6 No．1 a1．Process of Preparing Etoposide Phosphate and Etoposide 183—191． [P]．US：5459248，1995，10，17． E3o]Tobkes M，Valley S，Diaz S，et a1．Clindamycin Phosphate 29]Pettit Gr．Rhodes MR．New synthesis of combretastatin A一4 Synthesis P]．US：5182374，1993，01，26． prodrug[Jj．Anti Cancer Drug Des，1998，13(3)： (收稿日期：2006—12-21；修回日期：2007—03—08) 新手性药物左旋沙丁胺醇的研究进展 许良葵，林华庆 ，张蜀 (广东药学院药物研究所．广州 510006) 关键词：左旋沙丁胺醇；沙丁胺醇；合成；药效学；药物动力学 中图分类号：R974 文献标识码：A 文章编号：1672—2981(20087 01—0085—04 随着人们对手性药物认识的加深、手性科学技术发展日 达到安全有效的目的。本文就目前左旋沙丁胺醇的合成、药 臻成熟，手性药物开发已成为国际热点。近年来正在开发的 效学、药物动力学、临床研究等作一综述。 药物中有一半以上为单一对映体，正在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的 1 左旋沙丁胺醇的合成 化合物中8O 是单一对映体产品。巴斯夫、陶氏化学等许 手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一，手 多国际知名大公司都成立了手性中间体开发机构，专门从事 性技术的开发有了长足的进展，手性制药工业正在迅速发展 手性医药中间体与其他手性化学品的开发工作。新手性药物 壮大，单一对映体药物世界市场每年以2O 以上速度增长。 左旋沙丁胺醇 (见图1)是从消旋沙丁胺醇分离提纯得到的 手性药物化学制备方法包括色谱拆分、化学拆分、诱导结晶 单一对映体，作为一种强效选择性B 受体兴奋药，选择性 拆分、膜分离技术等药物对映体的拆分，手性源合成法，手 松弛支气管平滑肌，具有支气管扩张作用，治疗哮喘并不比 性催化法 。 外消旋体差，且副作用比外消旋体小、具有更高的治疗指 目前关于左旋沙丁胺醇制备的化学方法及物理方法已有 数 一一。1999年3月，美国FDA批准 Sepracor公司的新 不少实例报道。这些方法可分为3类：①先合成沙丁胺醇外 药左旋沙丁胺醇盐酸盐[3 替代沙丁胺醇用于治疗哮喘。 消旋体，再用色谱分离法或化学拆分法获得手性产物；②利 OH 用不对称催化反应直接合成得到左旋沙丁胺醇；③是底物控 = 三 H 制的不对称合成方法 。 N OH3 1．1 外消旋体拆分法 HO 外消旋体的制备和拆分是最早的方法，该方法的关键是 OH3 CH3 手性拆分剂的筛选以及新型手性拆分剂的设计和合成。文献 报道最多的是利用外消旋体沙丁胺醇拆分获得左旋沙丁胺 levalbuterol，(Cl3H2l 03) 醇，比如用二 (甲苯酰)酒石酸、酒石酸二苯甲酰