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细胞外基质与肿瘤转移 ECM and the theory of cancer metastasis 细胞外基质(extracellular matrixc,ECM),是由动物细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子, 主要是一些多糖和蛋白, 或蛋白聚糖。 肿瘤转移是恶性肿瘤细胞向原发肿瘤以外的部位的生长过程，是肿瘤病人死亡的最主要的原因之一。 在众多影响肿瘤侵袭和转移的因素中，ECM是阻止肿瘤转移的第一道屏障， ECM四大家族 (1)胶原蛋白(collagen) (2)蛋白聚糖(proteoglycan，PG) (3)弹性蛋白(elastin) (4)细胞外基质糖蛋白。 （10余种） 肿瘤侵袭现象 一·肿瘤细胞之间的解黏附和肿瘤细胞与ECM之间的黏附； 二·ECM的降解：肿瘤细胞和宿主细胞分泌的蛋白水解酶，使肿瘤细胞周围的ECM发生降解; 三·运动：肿瘤细胞被生长因子及趋化因子诱导，向纵深运动。 转移过程中首先是细胞黏着特性的改变，细胞间黏着分子改变了肿瘤细胞和ECM以及间质细胞之间的结合。 肿瘤微环境也参与了肿瘤的侵袭和转移（肿瘤周围微环境包括纤维细胞、内皮细 胞、免疫细胞及ECM。） 肿瘤细胞降解基质蛋白是局部侵袭和转移的必需步骤，而降解的基质蛋白对肿瘤细胞的生长增殖有帮助。 降解ECM和细胞之间黏着蛋白的酶 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP) 组织丝氨酸蛋白水解酶 ADAM．(adamalysin—related membrane proteases)家族分子 骨形态发生蛋白l型金属蛋白酶(BMP—l—type metalloproteinase) 乙酰肝素酶(heparanase) 组织蛋白酶(cathepsin） 基质金属蛋白酶(MMP) 在肿瘤侵袭过程中，肿瘤细胞首先与基底膜表面受体如纤连蛋白(FN)和层粘连蛋白(LN)结合，然后分泌MMP等降解酶或诱导基质细胞分泌酶类，降解基底膜和基质，最终肿瘤细胞沿基底膜缺损和基质空隙向周围生长。 尿激酶型纤溶酶原激活系统 已经证明在许多肿瘤中，u—PA和它的调节系统参与了肿瘤的转移。U—PA主要通过结合位于细胞表面的U—PA受体发挥作用，两者结合后，U—PA能够水解剪切无活性的丝氨酸纤溶酶原，将其转变成有活性的纤溶酶，纤溶酶能降解ECM蛋白，包括纤连蛋白、透明玻连蛋(vitronectin)，层粘连蛋白、纤维蛋白、纤溶酶原激活胶原酶前体。u—PA和纤溶酶还能激活许多生长因子前体分子，包括SF／HGF、bF—GF、TGF一等。U—PA的活性受纤溶酶原激活抑制剂PAl—l、PAl一2的调控。 在许多肿瘤，包括肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和前列腺癌中都有U—PA及相应调节分子的高表达，并且与肿瘤的预后、复发、转移密切相关。 乙酰肝素酶和硫酸乙酰肝素聚糖 硫酸乙酰肝素聚糖在维持组织的屏障、维持ECM及许多生物分子稳定性中发挥作用。是许多生物分子与细胞表面以及ECM结合的桥梁。 乙酰肝素酶对硫酸乙酰肝素的剪切影响了组织的完整性和功能，导致肿瘤细胞在变化的微环境中发生迁移。 乙酰肝素酶是哺乳动物中发现的第一个能降解硫酸乙酰肝素分子的酶，主要表达于肿瘤细胞和肿瘤病灶中，并且与许多肿瘤的转移表型密切相关，这些肿瘤包括前列腺癌、胆囊癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌等 乙酰肝素酶的另一个功能是促进血管生成因子释放进ECM，加速肿瘤内血管的生成。无转移能力的细胞株转化乙酰肝素酶后能获得转移能力，而抑制乙酰肝素酶的活性就能减少实验动物发生肿瘤转移的概率。 组织蛋白酶 组织蛋白酶B可以降解纤连蛋白、I型胶原蛋白、Ⅳ型胶原蛋白和层粘连蛋白等ECM成分，而且诸多实验证实组织蛋白酶分布在肿瘤细胞外围，且可以激活能够降解ECM的尿激酶型纤溶酶原激活物、MMP等 故组织蛋白酶B在肿瘤细胞向深部组织浸润和远处转移的过程中起重要作用。 与临床的关系 对肿瘤转移研究的最终目的是能找到抑制肿瘤转移的关键性途径，从而指导预后判断治疗 MMP／E型钙黏着蛋白的综合应用，对许多肿瘤来说也是判断预后的非常有价值的指标；而应用VEGF和MMP阻断治疗的方案，在临床上也开始实验并取得了一定的效果 HPA与肿瘤的生长转移密切相关，为人们防治肿瘤转移提供了一条新的途径 生命科学技术系 生物工程 （1）班 组员： 崔晴晴 20091310101 王瑞环 20091310102 张卫丽 20091310103 李晨捷 200913