溶血磷脂酸及卵巢癌分子机制.docVIP

溶血磷脂酸及卵巢癌分子机制doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2009.07.010 溶血磷脂酸(LPA)的功能逐渐受到重视，LPA与卵巢癌细胞的发生、发展、浸润、转移等密切相关，阻断LPA的一系列级联反应有可能成为治疗卵巢癌的新途径［1］。 LPA与卵巢癌的机制 LPA受体属G蛋白偶联受体家族，即内皮分化基因(Edg)受体，分为3种，即LPA1(Edg2)、LPA2(Edg4)和LPA3(Edg7)，其相对分子量约(38～40)×10?3。Edg4和Edg7在卵巢癌细胞中高表达，在正常卵巢细胞、永生化的卵巢细胞不表达或低表达，因此Edg4和Edg7可能是卵巢癌的潜在标志物。Edg2在正常卵巢细胞、永生化的卵巢细胞中均稳定表达，而在卵巢癌细胞的表达差异较大。过度表达的Edg2与LPA结合后促进卵巢癌的失巢凋亡，即细胞分离后会因彼此间失去接触而死亡，是细胞凋亡的一种形式，故认为Edg2对卵巢癌生长和转移起负性调节作用。 LPA主要通过LPA受体即G蛋白偶联受体介导的多种信号通路发挥生物学效应，目前研究发现LPA主要激活4条G蛋白介导的信号通路［2］。其一是磷酸肌醇通路：通过与Gq的偶联作用激活细胞内磷脂酶C，使二磷酸磷脂酰肌醇分解产生三磷酸肌醇和二酰基甘油，前者引起钙离子动员，后者使蛋白激酶C活化，产生相应的磷酸化作用。其二是Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶信号通路：LPA通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶的活性，从而抑制cAMP的形成，cAMP升高可抑制细胞生长。其三：LPA通过Gi-Ras依赖的方法激活线粒体激活蛋白激酶激酶1(MEKK1)，MEKK1的活性对于LPA刺激的卵巢癌细胞的迁移是至关重要的。Gi-Ras-MEKK1信号通路通过促进成簇粘附激酶重新分配到癌灶上，来介导LPA刺激卵巢癌细胞迁移。其四是通过G12/13蛋白激活Rho信号通路：LPA可通过一种百日咳毒素非敏感的G12/13蛋白α亚基激活Rho，LPA主要通过Rho发挥细胞骨架重建、肌动蛋白应力纤维构建、细胞圆化等作用。LPA也可通过非蛋白介导的信号传导过程发挥作用，在各种信号传导途径的基础上，LPA起着调控细胞各项生理和病理活动的作用。 IL-6是一种自分泌的多功能糖蛋白，可以通过Jak/STAT,Ras/MAPK和PI3K-Akt信号通路触发信号级联。多种证据表明IL-6在卵巢癌的发生发展中起重要作用，而且体外实验显示卵巢癌上皮细胞持续产生IL-6，L-6R α表达及重组STAT3的激活也与卵巢癌细胞的增殖相关，血液及腹水中IL-6水平显著升高且是一种重要的预后因子。而且，IL-6水平增高同时与紫杉醇的化疗反应差相关联。表达IL-6的卵巢癌细胞也许可以阻止顺铂诱导的凋亡。而且，IL-6表现增强的趋化活性和（或）化学激动活性和卵巢癌细胞的侵袭性。尽管IL-6在卵巢癌有致癌作用，但是IL-6对卵巢癌的调节机制还不清楚。Chou等研究卵巢癌组织中与IL-6的关系，Gi-介导激活PI3K-Akt/NF-κB是LPA诱导IL-6产生的主要信号通路，发现LPA可以通过MT1-MMP介导活化MMP-2促进浸润，也可促进IL-6表达，但在正常卵巢表面上皮细胞中不能增加IL-6的表达。 展 望 国内外的研究表明：卵巢上皮癌以产生大量腹水及腹膜内实性肿瘤生长迅速为特征。发病率逐年上升，缺乏早期诊断方法。卵巢癌患者的腹水中存在卵巢癌激活因子促进体内及体外的肿瘤生长。LPA促进腹水激活卵巢癌细胞，激活血小板，导致LPA在腹水中浓度的增加。LPA是一种自然产生的磷脂通过与特异性G蛋白偶联受体，LPA1/Edg-2, LPA2/ Edg-4和LPA3/Edg-7相互作用产生多种生物血活性。多种证据提示LPA信号系统包含在卵巢癌的启动、增长及转移中。LPA也许能通过直接增加cyclin D1的水平来增加卵巢癌细胞增殖，抑制卵巢癌细胞的凋亡，导致卵巢癌预后差。LPA也提高促进肿瘤生长的生长因子如VEGF和IL-8的水平。而且，在卵巢癌患者中，血清及腹水中IL-6水平显著升高是一种重要的预后因素。 参考文献 1 Donald R.Schwartz,Sharon L.R.Kardia,Kerby A.Shedden,et al.Gene Expression in Ovarian Cancer Reflects Both Morphology and Biological Behavior,Distinguishing Clear Cell from Other Poor-Prognosis Ovarian Carcinomas. cancer research August 15,2002,62:4722-4729.