痤疮发病机制中免疫因素.doc

痤疮发病机制中免疫因素痤疮是一种发生在毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，好发于青少年。临床表现为面部及胸背部出现粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿等多种损害，部分患者的皮损可形成萎缩性瘢痕，严重影响其身心健康。目前认为它是一种多因素疾病，痤疮的发病与内分泌因素（青春期雄激素分泌增高或雄、雌激素水平失衡），毛囊皮脂腺导管角化过度，微生物感染（主要是痤疮丙酸杆菌）及免疫遗传因素等有关[1]。本文从固有性免疫应答和适应性免疫应答两方面，对近年来痤疮的发病机制与免疫因素之间的关系的研究进展综述如下。 1固有性免疫与痤疮 固有性免疫又称天然免疫，它是机体抵抗外界病原体的第一道防线。体表屏障、吞噬细胞、抗菌肽、补体、溶菌酶等组分参与了对微生物的清除。毛囊处的微生物（主要是痤疮丙酸杆菌）能够被免疫细胞的天然免疫模式识别受体识别，从而启动天然免疫应答。目前，Toll样受体与NOD样受体分别作为胞外和胞内模式受体越来越得到关注，相关研究发现两者与痤疮的发病关系密切。 1.1 Toll样受体：Toll样受体(toll-like receptor，TLR) 是一类重要的模式识别受体，可通过识别一种或多种特定的微生物病原体及其产物共有的高度保守的分子结构即病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP) ，启动针对入侵病原体的早期应答，激活天然免疫中炎性细胞因子，并向抗原提呈细胞-树突状细胞发出信号，诱发获得性免疫反应。因此，Toll样受体在机体抵抗外来病原生物入侵上起关键的作用，在机体的天然免疫和获得性免疫中起着桥梁的作用[2]。Toll样受体属于膜结合受体，广泛分布于免疫细胞及上皮细胞，在人类有10种亚型，其中能够识别细菌PAMP启动免疫应答的有TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR9[3]。 痤疮丙酸杆菌是一种革兰染色阳性的杆菌，具有较厚的肽聚糖组成的细胞壁。研究发现[4]，痤疮丙酸杆菌细胞壁的肽聚糖可被TLR2识别，在CD14参与下，与TLR6形成异二聚体，主要通过其下游的髓样分化因子（myeloid differentiation primary-response protein 88,MyD88）、IRAK（IL-1R associated kinase）、TRAF6（TNF receptor-associated factor 6）等传递信号，激发的一系列级联效应，进而激活信号通路中的核因子κB （nuclear factor-kappa B，NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）等, 从而启动细胞因子如IL-8、IL-12、IL-1β、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等参与炎症及免疫反应。Jugeau 等[5]也发现在痤疮皮损中，角质形成细胞和皮脂腺细胞均可表达TLR-2和TLR-4并诱导产生IL-8、IL-2、干扰素γ等细胞因子，引起粒细胞、巨噬细胞趋化聚集，引发炎症反应。在痤疮的治疗中，维甲酸类药物如维A酸乳膏、他扎罗汀等有效减轻炎症损害，实验研究[6]也证实了全反式维甲酸可通过影响巨噬细胞的TLR2/ TLR1和CD14表达而发挥抗炎作用。 1.2 NOD样受体：具有核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）的NOD样受体，为细胞内模式识别受体，是与TLR相类似的识别病原微生物的一类感受器。NOD样受体在机体内主要存在于单核细胞、粒细胞、树突状细胞和少量T细胞[7]，NLR家族包括20多个成员，位于细胞内，能迅速识别病原体触发炎症反应，目前关注较多的是NOD1和NOD2。NOD1和NOD2能识别细菌肽聚糖（peptidoglycan，PGN）的降解产物，根据识别PGN的不同基序，NOD1识别的基本结构是二氨基庚二酸（diaminopimelic acid，DAP）的二肽，NOD2识别的配体是胞壁酰二肽（muramyl dipeptide，MDP）[8]。 NOD1通过识别细菌中的GM-triDAP基序，通过其N端的半胱天冬酶活化募集结构域（Caspase-activiting and recruitment domain，CARD），通过同型的CARD-CARD相互作用而发挥其效应，激活NF-κB等，诱导细胞因子IL-6、TNF-α的产生[9]。而NOD2在识别其配体MDP被活化，通过其下游的受体相互作用蛋白激酶（receptor interacting protein，RIP）家族中的RIP2，使MAPK和NF-κB活化。活化的NF-κB可结合许多蛋白质基因的启动子和增强子部位的κ