皮瓣缺血再灌注损伤防治进展.docVIP

皮瓣缺血再灌注损伤防治进展在整形外科，皮瓣被常规地应用于修复由外伤、肿瘤、切除手术或者先天畸形等引起的组织缺损。经过多年来的基础和临床研究，皮瓣移植的成活率已有所增加，但临床上仍存在部分或全部坏死的病例。究其原因，缺血再灌注（ischemia／reperfusion，I/R）损伤是皮瓣坏死的主要机制，学者们在研究中提出了一些治疗措施，如通过应用血管生长因子和干细胞移植来改善皮瓣血液循环、缺血预处理、氧自由基和炎性介质抑制剂减轻皮瓣缺血再灌注损伤等，本文将其最新研究进展综述如下。 1 改善皮瓣血液循环 移植皮瓣可因缺血导致坏死，而防治皮瓣缺血的根本措施在于改善皮瓣血液循环、减轻缺血再灌注损伤。应用促进新生血管生长的药物和干细胞移植可改善皮瓣血液循环，有效防治皮瓣缺血再灌注损伤。 1.1促进新生血管生长的药物：血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 能高效特异地促进血管内皮细胞的分裂和增殖,加速受损血管内皮的修复,达到预防再狭窄的目的[1]。但VEGF在血浆中半衰期仅30～45min，这就难于在局部维持足够的VEGF浓度，从而使VEGF治疗受到限制［2］，如何延长其作用时间，是当前研究热点。王继红等[3]发现明胶海绵携带VEGF注射较直接注射VEGF更有利于促进皮瓣成活，因为明胶海绵可以延长VEGF在局部的作用时间，起到支架作用，为血管生成构建有利的微环境。还有研究发现[4-5]，以腺病毒为载体介导的VEGF-165基因可使肌皮瓣内CD31阳性的毛细血管、α平滑肌肌动蛋白阳性的微动脉数量增加，皮瓣坏死率降低；VEGF能够提高血管内皮细胞NO合成酶的表达及活性，促进NO的合成与释放，扩张血管，增加皮瓣血流。最近，有研究发现VEGF和NO联合较单独应用能明显提高缺血皮瓣的成活率[6]，可能和NO扩张血管，增加皮瓣血流，VEGF促进血管增生，抑制血栓形成，改善皮瓣血运，抑制缺血再灌注损伤有关。 1.2干细胞移植与缺血再灌注 1.2.1脂肪干细胞（adipose derived stem cella, ASCs）:ASCs是由ZUK[7]首次从脂肪组织悬液中分离获得。研究表明ASCs能分泌大量的细胞因子，如肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）,成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor FGF）,VEGF,胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor,IGF）,以促进血管再生[8]。Uysa等[9]将CM-DIL标记的ASCs应用于大鼠横形腹直肌肌皮瓣中，再造皮瓣缺血再灌注损伤模型。术后10天，皮瓣成活面积、血管数量，血细胞比容的水平增加,皮瓣中出现大量内皮细胞，CM-DIL阳性ASCs占内皮细胞数量的20.81%。组织中VEGF、转化生长因子（transfer growth factor,TGF）、FGF含量增加，组织中髓过氧化物酶（MPO）水平降低，NO水平明显升高。推测其机制可能是ASCs与促进内皮细胞增殖，抑制炎症反应，降低中性粒细胞的渗出，提高NO数量有关。 1.2.2内皮祖细胞:血管内皮祖细胞(endothelial progenitor cell,EPCs)来源于骨髓衍生的单核细胞(BM-MNCs)，是血管内皮细胞的前体细胞。EPCs可以通过其表面的标志物如CD34、KDR、CD133所被识别。在外周血中发现EPCs使其增加了一项新的机制：血管形成[10-11],即EPCs的原位分化和随后一起融合入新的血管中。Zan等[12]分离大鼠右侧股动脉分支，反转后构建腹部预置皮瓣，在植入血管周围四个部位分别等量注射EPCs，5周后皮瓣成活率明显提高，微血管造影显示植入血管周围有大量新生血管与腹部皮瓣原有血管相通。CM-DIL标记的EPCs出现在皮瓣缺血部位血管的内皮层。这表明内皮祖细胞可以提高缺血组织的血管化以及损伤内皮的内皮化。移植后的EPCs可以通过融合在血管组织中发挥作用。目前已经证明，各种来源的EPCs都能高效分泌HGF、VEGF、IGF等促血管化因子[13]。植入EPCs来提高新血管的形成作用可能通过两种机制解释：一是通过旁分泌的方式释放前血管原因子；二是分化为成熟的内皮细胞和混合进新形成的血管中。 1.2.3骨髓间充质干细胞：骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）是一种纤维样成体干细胞，约占骨髓中有核细胞的0.001%～0.01%。Ichioka等[14]将BMSCs于术后即刻皮下注射至小鼠背部随意皮瓣，随后制造缺血再灌注模型，7天后皮瓣的成活面积明显增加，皮下、肌肉