5-氨基-8-甲氧基喹诺酮类化合物合成与体内外抗菌作用.docVIP

5-氨基-8-甲氧基喹诺酮类化合物合成与体内外抗菌作用 5-氨基-8-甲氧基喹诺酮类化合物的合成及体内外 抗菌作用 作者：刘九雨吕妍王玉成郭慧元 【摘要】通过5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹 琳-3-羧酸和不同的环胺进行缩合反应，合成了 5个未见文献报道的5-氨基-8- 甲氧基喹诺酮类化合物。它们的结构均经核磁共振氢谱和高分辨质谱所确证。 用环丙沙星及加替沙星作对照，测定了它们的体外抗菌活性，结果表明它们具 有广谱活性，其中化合物5、7和9活性十分明显地优于对照药；化合物5和9 进一步评价了其体内活性，结果表明化合物5和9分别比对照药加替沙星和莫 西沙星具有更优秀的体内活性，值得深入研究。 【关键词】唾诺酮；合成；抗菌作用 　　ABSTRACT Five compounds of 7-substitued-l-cyclopropyl-5-amino-6- fluoro-8-methoxyquinoline-3-carboxylic acids have been prepared and evaluated for the antibacterial activities in vitro and in vivo. From results, compounds 5 and 9 have more higher activity than gatifloxacin and moxifloxacin. On the basis of these results, compounds 5 and 9 were selected as candidates for further evaluation. KEY WORDS Quinolone; Synthesis; Antibacterial activity 　　自1962年萘淀酸(nalidixic acid)面市以来，喹诺酮类药物经历了四十余 年的发展，己经成为一大类广泛应用于临床的广谱、高效、低毒性的抗感染化 疗药物，至今仍是抗感染药物研究的热点领域之一，并不断取得进展[1, 2]。 　　1目标物的设计、合成 　　1995年，Sanchez等[3]评价了一系列8-烷氧基和5-氨基-8-烷氧基喹诺 酮的构效关系，5-氨基-8-烷氧基喹诺酮抗革兰阴性菌的活性和5-氢-8-烷氧基 喹诺酮相当或略差，抗革兰阳性菌的活性明显优于后者。5-氨基-8-甲氧基嗤诺 酮类似物中，7-位侧链仅为有限的几种取代哌嗪、取代氨基吡咯烷或取代氨基 哌啶。为了获得更多的构效关系信息，同时也为进一步深入评价提供候补化合 物，我们参照文献[3]以1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代 喹啉-3-駿酸乙酯为起始原料依次经过硝化，还原，7K解三步反应制得5-氨基- 1- 环丙基-6, 7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氣-4-氧代喹琳-3-羧酸，然后分别和 2- 甲基哌嗪、N-甲基哌嗪、7-氨甲基-5-氮杂螺[2，4]庚焼、以及(1R, 6R)或 (IS, 6S)-2, 8-二氮杂双环[4，3，0]壬院进行缩合反应，得到了相应的5个 未见文献报道的目标化合物(合成路线见图1)，其结构均经EI-_S和1H-NMR 确证，相关理化性质见表1。 　　X6精密熔点测定仪，温度计未校正；Mercury-300型核磁共振仪，内标 TMS； VG-ZAB-2fz型质谱仪。1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧 代喹啉-3-羧酸乙酯由浙江医药股份有限公司新昌制药厂提供，7-氨甲基-5-氮 杂螺[2, 4]庚烷和(IR, 6R)或(1S，6S)-2, 8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷分 别按文献[4, 5]制备。表1 目标物的理化常数及波谱数据 　　2.1 1-环丙基-6，7_二氟-8-甲氧基-5-硝基-1, 4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧 酸乙酷⑵ 　　化合物1(10. 0g, 30.9腿01)溶于浓硫酸(85.01111)中，冰浴冷却下分批加入 硝酸钾(4.7g, 46. 4mmol),同温反应3h。反应毕转至快速搅拌的冰水(500ml) 中，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼干燥后以甲醇重结晶得白色固体2(9. 5g， 83.3%), mp290X：(文献[3]收率 70%，mp 290。0。 　　2.2 5-氨基-1 -环丙基_6，7-二氟-8-甲氧基-1, 4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧 酸乙酯⑶ 　　还原铁粉(2.4g, 42. 8mmol),水(4. 5ml)以及乙酸(0. 3ml)的混合物回流下 反应15min,滴加化合物2(4. 0g, 10. 8mmol)的氯仿(100ml)溶液，继续回流反 应6h,然后趁热过滤，滤液放冷后用6m0