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《药物设计基础》主要内容 导论 主要内容 “药物发现”的定义、基本阶段，药物设计的主要内容，药物作用的体内过程，先导物发现的阶段和途径，筛选途径，合理药物设计。 第一节 药物发现 一、药物发现的定义 ① 定义： 按广义的定义， 包括内容一起 P1-2 狭义定义 ② 阶段： 研究过程4个阶段：基础研究，可行性分析、项目研究、非临床开发 开发过程：临床研究，还包括注册申请和上市销售 基础研究的目标：发现多种靶点，确定靶点成药性，新化学实体 可行性分析：先导物 项目研究：发现可进行临床研究的研究中新药，包括药学、药理学、毒理学等方面； 生物利用度在3个参数：达峰时间、达峰浓度、药时曲线下面积 三性试验：急性、亚急性或慢性毒理试验 三致实验：致突、致畸、致癌 非临床开发：尽早淘汰不适合的候选药物 核心：安全性评估问题 临床研究：确证研究中新药的应用价值 　　　　　需4期试验，进行新药申请和注册上市后，还需进行后期验证 Ⅰ期试验：人体对IND的有效性、耐受程度和安全性； Ⅱ期试验：确证临床应用的实际价值，对何疾病有效，有效剂量范围和最适给药方案 Ⅲ期试验：IND试产后的安全考察期 Ⅳ期试验：新药申请后的跟踪考察验证 药效（PD）、药动（PK）和毒性（T）研究是交叉贯穿于新药R＆D的各个阶段 第二节　　　药物设计 一、药物设计的概念　　P9 狭义的药物发现过程 药物发现的中心环节――先导物的发现途径（衍生和优化）以及所涉及的理论、技术和方法 靶点与配基的概念 药物与受体结合引发内在活性，据产生的生物效应不同可分为激动剂和拮抗剂 药物在体内作用过程可分为三个相：药剂相、药代相和药效相 ADME/T是药物设计自始至终要改善的问题 P11 二、先导物 如何发现先导物是寻找新药的主要途径，也是新药R＆D的关键，是药物发现的第一步 发现先导化合物的途径：筛选和合理药物设计 现代筛选途径涉及组合化学、组合库、高通量高内涵筛选　　P12 合理药物设计的概念　　P12 　　　　　　　　　　　基于靶点的药物设计 合理药物设计分类　　　基于性质的药物设计 　　　　　　　　　　　基于结构的药物设计 在已知作用靶点的三维结构可采用基于靶点的直接药物设计，有配体对接和从头设计等策略　　P16 在未知大部分靶点的结构，宜用基于配体的间接药物设计 CADD既可用于先导物衍生，也可用于先导物优化，是实现基于结构和基于性质的药物设计的技术手段 三、筛选途径 筛选模型　　P17　　分类 发现从传统的整体动物器官和组织水平发展到细胞和分子水平有效的筛选模型和方法：光学试验、荧光筛选、基于细胞的筛选、小动物试验系列、影像学 组合化学的定义：P18 外消族转换：　P21 药物设计的目标　P22 重点以及发展方向 第一章　基于筛选途径的药物发现 主要内容 组合化学技术的特点与分类；固相组合合成的优缺点，混分法、光控法的过程，固相载体和连接基团的基本要求；液相组合合成的优缺点，索引组合合成的基本过程；药物靶点的选择和确证；筛选模型和方法学；高通量筛选的概念和组成部分；高内涵筛选的概念与应用范围。 筛选的物质基础是大容量化合物库，来源：天然产物，化合物组合库和各研究机构合成积累的库存化合物 先导物是针对特定靶体和模型呈现明确药理活性的化学结构，最好是新颖结构的化合物，也可是已知的但是其活性应该是最新发现的。 细胞间传导信号的第一信使：内源性活性物质P27 　　　　　　　　第二信使：CAMP和CGMP 　　　　　　　　第三信使：Ca2+ 二、组合化学与化合物组合库 P28 ① 分类 ：平行合成 组合合成 ② 特点： 一步生成多种产物 (基本特点) 活性筛选的高通量化 构建化合物组合库的主要目的：高通量筛选 化合物组合库的概念 P29 ③ 组合化学合成的基本手段：固相组合合成，注意其优点和不足P29 液相组合合成 混分法的合成与筛选过程 光控组合法的合成策略：正交单照法 二进制单照法 对固相载体的要求P32 液湘组合合成 ① 最大困难：后处理比较麻烦，特别是产物的纯化 理想的液相组合合成是希望等量反应 ② 优点： P43 ③ 合成策略：平行组合合成 索引组合合成 (过程) 第三节 筛选模型和方法学 ① 筛选定义：P54 包含的内容 (三个方面) 体外、体内模型包括哪些层次或内容 一、药物靶点的选择和确证 疾病相关靶点的选择和确证是药物研究中最关键的环节之一，是研制新药的出发点。 主要靶点：酶、受体、离子通道 选择靶点首选考虑靶点的有效性，其次是靶点与毒副作用的相关性 相关的三个步骤 P55 ② 针对各种靶点，选择恰当的筛选