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医药行业研发文摘2011.4.6 2010年获批的小分子药物 ????Prolia和Xgeva （denosumab）　　　安进的denosumab（一种皮下RANK配体抑制剂）应该说是2010年最成功的生物制品。该药有两个不同的适应症均获得批准。2010年6月，人单克隆抗体被批准为在罹患骨折高风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗，商品名为Prolia。11月，该药又被批准用于骨伤预防，包括骨折、脊髓压迫、遭遇骨转移的癌症患者严重的骨痛，商品名称为Xgeva。　该药在RANK配体途径中起作用，由安进在1990年代中期首次发现。该通路在破骨细胞和成骨细胞的调节中扮演了重要的角色。破骨细胞分泌一种能分解骨头的酶，并产生一个吸收坑。之后，成骨细胞注入新的骨基质，最终矿化。 　RANK是一种在破骨细胞和破骨细胞的祖细胞表面发现的受体。RANK配体在成骨细胞和其他细胞上表达。高水平的RANK配体驱动骨吸收。denosumab与RANK配体相结合，防止到达RANK并且驱使骨吸收。最终，这种刺激促成了骨形成并且远离吸收，这也说明了其在骨质疏松症中的活性。据安进的报告，高达75%的晚期乳腺癌或前列腺癌个体会发展骨转移，其中50~75％会出现严重的骨损伤。目前，预防骨损伤药物市场领导者是诺华公司的Zometa（唑来膦酸）。这种药物抑制骨吸收破骨细胞中的3-羟基-3-甲基-辅酶A（HMG - CoA）还原酶路径中的法尼基二磷酸合酶，从而导致细胞失活以及骨吸收抑制。它被批准用于实体瘤和多发性骨髓瘤患者，但Xgeva仅限于实体肿瘤的治疗。安进预计Prolia和Xgeva批准5年内，在美国、欧洲、日本及其他市场的销售额最高将达50亿美元。 　Provenge (sipuleucel-T)　　　2010年4月，Dendreon公司的Provenge(sipuleucel-T)被批准用于无症状或轻度症状转移、难治性前列腺癌的治疗。这是一种免疫治疗，患者的白血细胞被收集，并被重组融合蛋白PA2024激活，其中的前列腺抗原-前列腺酸性磷酸酶与免疫细胞激活剂粒细胞巨噬细胞集落刺激因子相融合。 2007年，Provenge首次进入FDA的视线，当时一个顾问委员会建议批准。FDA要求提供更多的数据显示存活利益，安进在2009年的美国泌尿协会会议上提供了该证据。研究表明，使用Provenge治疗患者延长了4.1个月平均寿命，与安慰剂相比，3年生存率增加了38％。使用Provenge一个疗程3次治疗需要9.3万美元，这一数额颇高。美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）还未决定是否将其纳入医保。如CMS批准报销，Provenge每年的销售额可高达20亿美元。　　 　Actemra （tocilizumab）　　　基因泰克公司的Actemra去年1月份获批用于治疗严重的类风湿关节炎，该药是首个批准的白细胞介素（IL）-6抑制剂。该药已在日本、澳大利亚和欧洲获得批准，商品名为RoActemra。 FDA批准人源抗IL-6受体单克隆抗体用于对TNF-α抑制剂没有反应的个体，如布鲁塞尔UCB公司的Cimzia(certolizumab pegol，赛妥珠单抗)，辉瑞和安进的Enbrel（依那西普），雅培的Humira（阿达木单抗），Centocor Ortho生技公司的Remicade（英利昔单抗）和Simponi（golimumab）。类风湿关节炎的发病原因尚不完全清楚，但许多研究人员认为，它与IL-6的生产过剩有关，IL-6能调节免疫反应、炎症反应和骨代谢。正在开发IL-6或其它受体抑制剂的公司包括百时美施贵宝、阿斯利康/ MedImmune公司以及赛诺菲安万特。　　 　Krystexxa （pegloticase）　　　另一个具有里程碑意义的批准是新泽西州东布伦瑞克的Savient药厂的Krystexxa——一种治疗痛风的新药物。聚乙二醇（PEG）修饰尿酸代谢尿酸，积聚成针状造成关节或软组织肿胀、疼痛、僵硬、红肿热和结晶。传统药物，包括黄嘌呤氧化酶抑制剂Zyloprim（别嘌呤醇）和Uloric（febuxostat）能降低血液中的尿酸水平。Krystexxa的临床治疗结果表明，能减少关节和软组织种的血尿酸水平和沉积。直到最近，在治疗痛风药物推出了40多年之后，才有新药物出现。Krystexxa是继武田药厂的Uloric（日本大阪）之后第2只新的治疗药物，Uloric于2009年获得批准。 2009年8月，Krystexxa成为FDA少有的“受害者”之一。彼时，当局忽视了一个咨询小组以14：1的投票决议批准该药物的建议。相反，FDA拒绝Krystexxa的理由是：公司在其临床试验之后，改变了药物的生产过程。Savient在2010年重新提出了生物许可申请。安全问题依然