化学药品注射剂风险控制讲习班2工艺研究2008.11.1.ppt

非最终灭菌产品 生产过程的风险管理参考最终灭菌产品 环境风险是关键风险因素 冻干粉生产环境监控偏差处理 偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度 原因和污染途径： 包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，60副装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌 使用方式：塑料袋进C级区；C、B级缓冲室内取出纸盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入B级更衣室 风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效杀灭芽孢 纠正和预防措施 纠正（Correction） 更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面 评估手套和环境检测结果-偶有检出 增加紫外线照射复合袋表面25分钟/面，并用杀芽孢剂处理复合袋表面5分钟 评估手套和环境监控结果-恢复正常 纠偏措施（Corrective Action） 使用进口多层密封包装无菌手套 验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果 其他工艺关键参数的管理 必须对注册文件确定的关键工艺参数实施监测 确定监测方案 离线或在线 采样（取样）频率 定期校验监测用仪表 监测数据必须记录并经第二人复核（可采用计算机+人的记录与复核模式） 总 结 质量风险管理的意义和方法 质量风险管理应用于注射剂研发过程，确定剂型、配方、生产工艺（关键参数）、产品的质量标准，且指明了达到标准的途径和方法（验证） 生产过程中执行风险管理，确保实施生产工艺路线图，以达到目的地-实现产品的质量 灭菌工艺验证－热穿透试验 1号灭菌釜 2号灭菌釜 最大装载3车探头集中1车 最大装载1车探头集中1车 最大装载3车探头集中1车 最大装载1车探头集中1车 500ml 3×3次 2次 3×1次 1次 100ml 3×1次 1次 3×3次 2次 250ml 3×3次 2次 3×1次 2次 灭菌工艺验证-热传透试验 标准 制定原则：保证产品实际获得温度和F0值符合注册标准 实际情况：温度分布有差异，每次灭菌间有差异 通常规定：产品内F0值平均值±（1-3）SD符合注册标准 耐热物品灭菌：F0值远远大于12分钟，冷点处F0值大于12分钟 灭菌工艺验证-微生物挑战试验 目的 过度杀灭灭菌工艺：能确保杀灭所有污染微生物，是产品中微生物存活概率不超过一百万分之一 残存概率灭菌工艺：证明在灭菌工艺中能将符合灭菌前污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物杀灭至存活概率不超过百万分之一 灭菌工艺验证-微生物挑战试验 挑战微生物（生物指示剂）的选择 过度杀灭工艺：嗜热脂肪芽孢杆菌 优点：商业化供应，多种形式（带培养基的安瓿，试纸条等），D值高（1.5-3分钟），浓度大（106） 缺点：D过高，残存概率工艺不适应 用法：直接放入产品中，灭菌后取出培养 残存概率工艺：生孢梭菌（ATCC7955） 优点： D值适中（0.5-1分钟） 缺点：商业化指示剂少见，仅有菌株供应。需自行制备，变异性强（每次制备后都要测D值） 制备过程：接种、繁殖、孢子化、富集分离、纯度鉴别、D值测定 用法：直接接入产品或培养基液（模拟产品）中 灭菌工艺验证-微生物挑战试验 挑战微生物的接入量计算（每次用20瓶） Ni=10Do(lgNo+6)/Di 其中 Ni表示生物指示剂在每瓶受试产品中的接种数量 Di表示生物指示剂在受试产品中的D值 No表示生产时产品中污染微生物的数量限度 Do表示生产时产品中污染微生物的最大D值 灭菌工艺验证-微生物挑战试验 试验要求 试验每种灭菌工艺 试验每个品种和规格（若培养基热传导性与产品相当，且挑战微生物在培养基中的D值高于产品，则可用培养基代替产品） 热穿透试验证明不同规格产品间无差异，可选某一规格 灭菌工艺取低限（灭菌温度降0.5℃）以保证挑战性 ℃ 灭菌工艺验证-微生物挑战试验 试验步骤 挑战微生物准备和接种、计数 计数方法：一定量样品热休克（85℃，15分钟）后膜过滤后置固体培养基上培养计数 每次试验需接种挑战微生物的样品22瓶 采用最大装载方式，按方案布置样品20瓶。重点在冷点处 执行灭菌程序灭菌（温度调低0.5℃） 经灭菌样品与未灭菌样品（阳性对照）作培养 合格标准：所有经灭菌样品无生长，阳性对照有生长 重复试验3次 ℃ ℃ 灭菌工艺验证-注意事项 验证用仪器应经过检验 探头分布：有平均，有重点，有分布图 试验运行次数要充分，省略有充分理由，有运行计划 热分布、热穿透、微生物挑战依次进行，上一步试验为下一步提供决策依据 运用风险管理的原则确定合格标准，标准服务于工艺目的 尽量提高F0值，有利于提高安全性，简化验证难度 注意保存验证的各种记录 非最终灭菌工艺产品 涉及各种灭菌技术，其风险管理和验证参照最终灭菌工艺验证的相关技术 包装密封系统的灭菌 接触药液的设备和过滤器的灭菌 无菌服、