NT注射液的Beagle犬药代动力学及长期毒性的分析研究.pdfVIP

NT 注射液的Beagle 犬药代动力学及长期毒性研究 中文摘要 中文摘要 目的：观察NT 注射液单次及反复静脉输注Beagle 犬后的药动学特征，动物 毒性反应、毒性靶器官和可能的延迟毒性，为NT 注射液的临床应用提供依据。 方法：药代动力学研究选用Beagle 犬18 只，按性别随机分为3 组，每组6 只， 雌雄各半，分别为低剂量组（5 mg/kg ）、中剂量组（15 mg/kg）和高剂量组（45 mg/kg ）。 中剂量组连续给药 4 次，每天给药一次，其他各组均单次给药，用输液泵控制给 药时长为30 min 。分别于首次和末次（中剂量组）给药前、给药开始后5、15、30、 35、45 、60、90、120、150、180 min，于前肢或后肢皮下静脉取血约1 ml ，分离 血浆后检测血药浓度。长期毒性研究选用Beagle 犬40 只，按性别随机分为5 组， 每组8 只，雌雄各半。分别为生理盐水对照组、溶媒对照组、供试品低（10 mg/kg）、 中 （30 mg/kg ）、高 （90 mg/kg ）剂量组。生理盐水对照组给予0.9 ％氯化钠注射 液；溶媒对照组给予NT 注射液辅料。5 组动物的给药容量均为9 ml/kg ，用输液泵 控制给药时长为30 min 。每天给药1 次，连续给药28 天。试验期间对动物进行生 理指标观察，包括体重、体温、心电图、眼科、血细胞计数、凝血功能、血液生 化、尿常规等。高剂量动物由于毒性反应较大，给药 4 次后安乐死。其他组别动 物 (每组雌雄各 3 只动物) 于第28 次给药后次日进行安乐死，将剩余的雌雄各 1 只动物停药观察 4 周后再实施安乐死。对死亡及安乐死动物进行大体解剖观察， 并对主要脏器组织进行病理学镜检。 结果：Beagle 犬在给予NT 注射液后，雌雄动物表现出相似的药动学特征。单 次静脉给药后，低、中、高剂量组的t1/2 分别为2.74±0.95 、4.44±2.27 和11.00±2.24 min ，Cmax 分别为 927.87±187.74 、4458.84±1259.01 、21260.54±10915.83 ng/ml ， AUC0-180 min 分别为 385.03±89.93、1657.16±535.55、9227.95±4301.73 h•ng/kg 。在 5-45 mg/kg 剂量范围内，Cmax 和AUC 均随剂量增加而增大。低、中、高剂量组的 给药剂量比为1:3:9，Cmax 及AUC0-180 min 比值分别为1 : 4.81 : 22.91 及1 : 4.30 : 23.97 。中剂量组连续给药4 次，末次给药的t1/2 为11.24±10.80 min ，Cmax 和AUC0-180 min 分别为2539.73±703.48 ng/ml 和1407.59±319.57 h•ng/kg ，平均蓄积因子为0.90 。 长期毒性研究给药第5 天，90 mg/kg 剂量组 1 只动物死亡，其余7 只动物由于濒 I 中文摘要 NT 注射液的Beagle 犬药代动力学及长期毒性研究 死而进行了安乐死；10 mg/kg 剂量组动物未见与供试品毒性相关的异常反应。30 mg/kg 剂量组除1 只动物陆续出现唾液分泌过多、剩食、少便或无便、精神不振、 牙垢、齿龈潮红、眼分泌物外，其它动物未见与供试品毒性相关的异常反应。90 mg/kg 剂量组动物给药第2 天开始陆续出现呼吸系统、神经系统和胃肠道等的异常 反应，主要表现为呼吸急促、喘息、腹式呼吸、呼吸困难、鼻分泌物，精神不振、 俯卧、无力、痉挛，软便、稀便、便血、恶心、呕吐、肛周污秽、少便或无便、 剩食，眼分泌物，临床症状随给药时间延长呈加重趋势，于第5 天死亡或安乐死。 试验期间，10 和30 mg/kg 剂量组动物的体重、体温、心电图参数、眼科检查、尿 液指标未见有毒理学意义的变化。10 mg/kg 剂量组的血细胞计数、凝血功能指标 和血液生化指标未见有毒理学意义的变化。与同期生理盐水对照组比较，90 mg/kg 剂量组动物