3D-QSAR和分子对接研究吲哚咔唑类细胞周期蛋白激酶抑制剂的选择性.pdfVIP

物理化学学报(Wuli Huaxue Xuebao) April Acta Phys. -Chim. Sin., 2009, 25(4) ：645-654 645 [Article] 3D-QSAR 和分子对接研究吲哚咔唑类细胞周期蛋白激酶 抑制剂的选择性 孙倪悦 陆 涛 陈亚东* 郝兰虎 许 岩 李瑞君 ( 中国药科大学基础部, 南京 210009) 摘要： 细胞周期蛋白激酶(cyclin-dependent kinases, CDKs)是近年来治疗肿瘤的重要靶标. 由于大多数激酶 ATP 结合位点的保守性, CDK 选择性激酶抑制剂的开发成为当前的研发难点和热点. 针对吲哚咔唑类CDK 抑 制剂, 我们采用比较分子力场分析方法(CoMFA)建立了CDK2-QSAR(quantitative structure-activity relationship)和 CDK4-QSSR(quantitative structure-selectivity relationship)模型. 所建模型的交叉验证系数q2 分别为0.722 和0.703; 非交叉验证系数r2 分别为0.977 和0.946, 表明其具有较好的预测能力. 同时, 用分子对接的方法分析了这类化 合物与CDK4 同源模建结构的作用模式, 根据这两个模型发现, 吲哚咔唑类化合物的R5 和R6 位长链取代对 CDK4 的选择性具有一定的影响, 而且结合其作用模式比较合理地解释了这类抑制剂的选择性原因, 这对CDKs 的选择性研究具有一定的指导意义. 关键词： 细胞周期蛋白激酶; 吲哚咔唑衍生物; 3D-QSAR; 3D-QSSR; 比较分子力场分析方法; 分子对接 中图分类号： O641 3D-QSAR and Molecular Docking Study on Selectivity of Indolocarbazole Series as Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors SUN Ni-Yue LU Tao CHEN Ya-Dong * HAO Lan-Hu XU Yan LI Rui-Jun (Basic Science School, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, P. R. China) Abstract ： Cyclin-dependent kinases (CDKs) have appeared as important anti-tumor targets over the years. Given that large numbers of kinases share conserved ATP binding pockets, the identification of a particular CDK inhibitor is currently under active investigation. This study was concerned with the design of CDK inhibitors with enhanced inhibitory potencies and subtype