抗炎活性化合物α芳基取代3，5- 二甲氧基苯丙烯酸酯.doc

新型抗炎活性化合物的设计和合成 张璐 指导老师 敖桂珍 摘要 目的：寻找高效低毒的非甾体抗炎药。方法：本论文的第一部分以茴香脑和硫为原料，经环化、脱甲基化反应，得到了H2S供体5－对羟基苯基－1，2－二硫杂环戊烯－3－硫酮（ADT-OH）。ADT-OH再分别与布洛芬、酮洛芬偶联，合成了目标化合物AZ1，2。本论文的第二部分以3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，经Perkin反应生成α-取代-E-3，5-二甲氧基苯丙烯酸（I），再脱去芳甲醚的甲基，得到目标化合物II1-3。应用二甲苯致小鼠耳肿胀模型评价II1-3抗炎活性。结果：合成了5个目标化合物,其结构经过红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证。药理初筛的结果表明，II1-3均有抗炎活性。其中Ⅱ2与阳性对照药阿司匹林和阴性对照羧甲基纤维素钠相比，均表现出显著性差异(P0.05)。结论：Ⅱ2具有很强的抗炎活性，值得进一步研究。 关键词：硫化氢供体；α-取代-E-3，5-羟基苯丙烯酸；抗炎；合成 非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类具有优良的解热镇痛、抗炎抗风湿药物，临床应用极其广泛，是全世界范围内处方量最大的药物之一。然而长期使用NSAIDs会产生严重的胃肠道（GI）损伤等反应。20世纪90年代以来，COX-2选择性抑制剂取得了突破性的进展。但是2004年罗非昔布因可增加心脏事件和脑卒中的风险而在全球范围内被召回，引起了人们对NSAIDs安全性的广泛关注。 最新研究发现，内源性硫化氢（H2S）广泛参与了神经、心血管、消化等系统的生理功能调节，被认为是继NO和CO之后的第３种气体信号分子。文献报道NSAIDs可引起内源性H2S生成减少，使其在胃微循环中的调节作用和抑制炎性介质聚集的作用减弱，从而减少胃黏膜的屏障作用[1]。专利[2]报道，H2S供体与4-或（ASA）共价结合的衍生物，对于结肠炎患者的抗炎作用优于4-或5-ASA、ADT-OH或者4-或5-ASA与ADT-OH的混合物；与ADT-OH相比，衍生物释放H2S的能力大为改善。双氯芬酸与ADT-OH的偶联物进行大鼠后足趾肿胀试验时，其ED30为39.3±1.4 μmol/kg，抗炎作用强于双氯芬酸（其ED30为14.2±0.6 μmol/kg）。因此我们将NSAIDs与硫化氢供体偶联，旨在偶联物能释放H2S，将会增强抗炎作用并降低GI。合成路线见scheme 1。 Scheme 1 本课题组曾报道α-取代的对甲砜基苯丙烯酸类化合物(1)具有较强的抗炎作用和较低的GI副作用[3]；后来Moreau A证实这类化合物具有COX-2/LOX双重抑制作用，且对COX-2的选择性较好[4]。Pontiki E[5]等发现α-苯基-3，5-二叔丁基-2-羟基-苯丙烯酸类(2)对LOX有较好的抑制活性。本课题组合成的一些α-芳基-3，5-二甲氧基苯丙烯酸(3)具有较强的抗炎活性显著强于阿司匹林(P0.05)和较小的GI副作用(P0.05) [6]。 1 2 3 我们将具有抗炎活性的3，5-二甲氧基苯丙烯酸类化合物脱去甲基，生成的酚羟基在体内可能起到俘获氧自由基的作用，使得抗炎作用增强、GI损伤进一步减少，因此设计合成了目标化合物II。合成路线见scheme 2。 Scheme 2 实验部分 1. 仪器与试剂 Nicolet AVATAR360型红外光谱仪(美国Thermoelectron公司)，KBr压片；Varian UNTIY INOVA型核磁共振仪，CDC13为溶剂，TMS为内标；Micromass TOF-Ms质谱仪；XT5显微熔点测定仪(微电脑控温型，北京科仪电光仪器厂)。试剂均为化学纯或分析纯。 2. 目标化合物AZ的制备 2.1 H2S供体5－对羟基苯基－1，2－二硫杂环戊烯－3－硫酮（ADT-OH）的合成 1-甲氧基-4-丙烯基苯0.25g,1.2mmol）、ADT-OH(0.27g,1.2mmol)、DCC (0.30g, 1.5mmol)和催化量的DMAP溶于10mL干燥的二氯甲烷中，室温搅拌2h后反应结束。过滤，滤液用0.5N NaOH溶液10mL洗10min，再用1N HCl洗涤(3 ×5mL),最后水洗(3 ×5mL)，有机相用无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，柱层析，得到红褐色固体0.41g，产率82.3%，熔点63～64℃。 AZ1(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.63（d,2H,J=8.6Hz,ArH）,7.38(s, 1H, =CH), 7.29(d,2H,J=7.9Hz,ArH),7.15(t,4H,J=8.3Hz,ArH),3.96(q,1H,J=7.1Hz,CH), 2.48(d