药物的毒性作用.ppt

* * GLP的操作运行 5、专题负责人撰写总结报告，QAU负责人签署意见，总管理者认可后签发。 6、向申请试验者发送研究报告，向本单位档案室移交原始记录及全部资料。 * * GLP实验室的日常建设 软件建设主要指规章制度的建立和人员素质的提高。软件建设是难度较大的工作。 例如，实验操作所依据SOP，其内容非常广泛，要求非常具体，需要有经验的专家进行大量的工作。有不少操作还需要在不同条件下反复实践才能制定出可靠的SOP，所以需有一个成熟与完善的过程。 * * GLP实验室的日常建设 硬件建设主要是指一些重要的基础设施和物质基础，是GLP实验室的必备条件。硬件虽然不象软件那样需要很长时间的积累和建设，但在经济实力不足的情况下，硬件反而表现为更突出的问题。 首先应解决好动物的标准化和饲养条件的问题，投资少量重点实验室解决仪器设备问题，以求GLP的起步。 * Thanks ！ * * * 损害作用与非损害作用 损害作用(Adverse effect)具有以下特点： 1. 机体的功能形态、生长发育过程受到严重影响, 寿命亦将缩短; 2. 功能容量降低; 3. 对外界某些不利因素影响的易感性增高, 对应激状态的代偿能力减弱。 4. 机体维持内环境稳态能力降低，而且是不可逆的。 * * 损害作用与非损害作用 5. 从药物在机体内代谢过程和生化变化的角度来看，损害作用还应具有以下特点： （1）随着药物与机体接触剂量的增加，机体对该物质的代谢转化速率降低或该物质由体内消除速度变慢； （2）机体各种物质代谢过程中具有关键意义的酶被抑制；或某些酶系统的相对活力发生改变。 （3）由于某些酶被抑制，与其有关的天然底物在体内浓度增高，或/及在负荷试验中对专一性底物的代谢能力降低。如胆碱酯酶。 * * 损害作用与非损害作用 负荷试验(Load test)是将与机体某一代谢过程有关的特定化学物质，以超负荷的大剂量给予机体，观察该物质在体内的消除情况，以此确定机体的代谢或排泄消除能力。 * * 名词解释 代偿能力: 当体内组织或器官局部发生病变时,病变处功能降低, 此时非病变处组织通过自身功能的加强来弥补病变处功能不足的能力. 内稳态: 指机体保护内在环境稳定不变的一种倾向或能力.如体温调节. 功能容量: 是以解剖学、生理学、生物化学或行为学方面的各项指标来表示. 应激状态: 指各种外界不利因素引起机体的所有非特异性生物学作用的综合表现. * * 损害作用与非损害作用 非损害作用(non-adverse effect)的特点： 1.不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变； 2. 不引起机体功能容量的降低； 3. 不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。 4.机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。 * * 损害作用与非损害作用 损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义,有时难以判断。 随着生命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。 * * 损害性反应 A型损害性反应：一种一过性的、在常用治疗剂量下出现的药理作用的延伸。例如β-阻断剂的减慢心率作用，抗凝药物的出血倾向，苯二氮卓类抗焦虑药的嗜睡等。 B型损害性反应：完全异常的反应。例如麻醉中的恶性高热，急性紫质症以及一些免疫学反应等。 * * 损害性反应 A型 B型 可预测性 ＋ － 剂量相关性 ＋ － 发生率 高 低 死亡率 低 高 治疗 调整剂量 停药 A型(累积型)与B型(异常型)损害性反应的比较 * * 毒性作用的常用参数 毒性是一个量化的概念，几乎任何物质达到一定剂量水平时都是有害的, 而在极低的剂量水平几乎又是无害的。 在讨论药物对机体的损害作用时, 量是一个很重要的概念。 * * 毒性作用的常用参数 毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数） 毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用的剂量） * * 毒性上限参数 致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中药物引起受试动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。 绝对致死量或浓度(LD100或LC100) 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50) 最小致死剂量或浓度(MLD, LD10或MLC, LC10) 最大耐受剂量或浓度(MTD, LD0或MTC, LC0) * * 毒性上限参数 绝对致死