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盐酸阿比朵尔药理及临床应用评价[摘要] 盐酸阿比朵尔为非核苷类抗病毒药,其抗病毒作用有多种途径,疗效显著,无明显副作用,高效低毒,具有巨大的研究潜力和发展前景。本文检索国内外相关文献,进行归纳、整理和评价,对近年来国内外报道的盐酸阿比朵尔的作用机制、临床应用及研究进展作一综述。 [关键词] 盐酸阿比朵尔;抗病毒药;临床应用 [中图分类号] R969[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)02(c)-009-03 根据抗原性不同,流感病毒分为甲、乙、丙三型。由于流感病毒抗原性变异较快,所以人类无法获得持久的免疫力。对于流感的治疗,临床上多数是针对症状及预防继发感染,而缺乏病因治疗药物。国内外的研究方向有三种:疫苗、干扰素和抗病毒药物。由于流感病毒抗原的易变性和急性呼吸道病毒感染的多重性,造成开发疫苗难以逾越的障碍。而干扰素由于来源、给药剂量、副作用等原因,限制了它在流感防治上的应用。因此,开发抗病毒药物是防治流感的重要方向。盐酸阿比朵尔(Arbidol Hydrochloride)是用于治疗和预防由A、B型流感病毒引起的流感及急性呼吸道病毒感染,且具有抗流感病毒、呼吸道合胞病毒的新型抗病毒药物[1]。盐酸阿比朵尔是5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类抗病毒药,其化学名为6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐,1993年在俄罗斯首次上市。 1 药代动力学研究 在国内健康受试者(n=12)中进行的药代动力学研究表明,单次口服阿比朵尔个体间吸收差异较大。阿比朵尔单剂量给药后的血浆消除半衰期(t1/2)为17～21 h[2],同剂量组间的tmax、t1/2、Ke和MRT均相近,差异无统计学意义;在200 mg组与400 mg组间的Cmax、AUC呈剂量倍比性增加趋势;600 mg组Cmax、AUC虽高于400 mg组,但无剂量倍比性增加趋势。动物药代动力学研究显示,大鼠灌胃给予本药后吸收迅速,绝对生物利用度为35.6%。刘晓等[3]结合平衡透析法考察了阿比朵尔的人血蛋白结合率:在低、中、高3种浓度(20、50、250 μg/L)下,阿比朵尔的血浆蛋白结合率分别为90.1%、91.1%和89.8%,阿比朵尔的平均血浆蛋白结合率为(90.4±1.2)%。盐酸阿比朵尔主要经肝脏以药物原形代谢,能迅速分布到全身各组织器官中,肝脏浓度最高,其次是胸腺、肾脏和脑。给药后48 h,40%的药物以原形排出体外,排泄以肝脏经胆汁向粪便中排泄为主,约为38.9%,尿液中排泄量不足0.12%。盐酸阿比朵尔软胶囊是在片剂和硬胶囊的基础上改进的新剂型,在软胶囊中,药物以5～50 μm的微小粒径均匀地分散于具有很大表面活性的介质中,同片剂和胶囊相比,能够被机体更加迅速和充分地吸收,从而有利于发挥药效。孙颖光等[4]将20名男性健康受试者随机分为两组,交叉口服阿比朵尔片剂和胶囊剂各200 mg后,用HPLC测定血浆中的药物浓度,结果发现,阿比朵尔片剂和胶囊剂的tmax、ρmax、t1/2、AUC0-48、AUC0-∞差异无统计学意义,以AUC0-48计算,盐酸阿比朵尔片的相对生物利用度平均为(96.9±42.3)%,证明两种制剂具有生物等效性。 2 药效学 2.1 药理与毒理 盐酸阿比朵尔的药物作用机制是通过活化2,5-寡腺苷酸合成酶,特异性地阻止流感病毒囊膜与宿主细胞细胞膜的接触、黏附和融合,从而阻断流感病毒的复制,并能穿入细胞核直接抑制病毒RNA和DNA的合成[1];另一方面,它具有免疫调节、干扰诱导和抗氧化的性质,诱导宿主细胞产生干扰素,并刺激体液反应和巨噬细胞的吞噬作用,引起细胞免疫和体液免疫,推测其抗病毒作用与提高免疫功能密切相关。抗感染机制:酸性环境(pH 5.0)是流感病毒介导融合作用的必要条件,微小的pH升高就会阻止融合过程。盐酸阿比朵尔是一种弱碱性药物,它在宿主细胞中能够提高胞内体的pH,使病毒不能完成膜融合释放病毒基因组的过程,有效地抑制同样属于正黏病毒科的HCV的急性和慢性感染。 毒理作用:盐酸阿比朵尔毒性较低。国外文献报道,大鼠和豚鼠单剂口服2 000 mg/kg耐受良好,LD503 000 mg/kg。小鼠口服LD50为340 mg/kg。慢性毒性试验:大鼠100～125 mg/kg,狗25 mg/kg,口服给药6个月,均未出现病理学变化,对兔和豚鼠长期用药也是安全的。体内外实验均表明其无诱变作用。大鼠繁殖毒性研究表明本品无致畸作用[5]。LD504 g/kg,按推荐剂量给药,对人体不会造成任何不良影响。 2.2 类似物构效关系 盐酸阿比朵尔具有羧酸酯结构,所以可能是一种载体前体药物。这种药物的结构