胰岛素样生长因子结合蛋白7 在人类恶性肿瘤中探究进展.docVIP

胰岛素样生长因子结合蛋白7 在人类恶性肿瘤中探究进展【摘要】 IGFBPs是一组同源蛋白质，是胰岛素样生长因子（insulin like growth factor, IGF）轴中重要成员之一。IGFBP7作为IGFBPs家族的一员，广泛表达于不同组织来源的肿瘤细胞中。IGFBP7与其他结合蛋白一样，它能与胰岛素样生长因子（IGFs）相结合，携带、转运IGF，延长IGF的半衰期，调控IGF的生物活性；更为重要的是，它与胰岛素结合力较高，与肿瘤转移密切相关。? 【关键词】 胰岛素样生长因子结合蛋白7； 胰岛素样生长因子结合蛋白超家族； 肿瘤 ?? 随着对肿瘤病理机理的深入研究，人们越来越多地认识到细胞因子在肿瘤的发生发展中具有重要作用。胰岛素样生长因子系统（IGFs）及其结合蛋白与肿瘤的关系是近年研究的热点，动物及细胞实验也证明IGFs是促肿瘤生长因子。IGFBP7属于胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin like growth factor binding protein, IGFBPs）家族成员，越来越多生物学功能研究结果表明，其在多种类型的组织细胞的生长、发育、衰老、凋亡、癌变等病理生理过程中起重要作用。本文就IGFBP7近年来的研究进展及其与人类恶性肿瘤的关系作一综述。? 1 IGFBP7的发现及命名? IGFBP7最初是在脑脊膜瘤中差异表达而被克隆出来，随后由于它在静止的人乳腺上皮细胞中大量表达，被再次通过差异显示的方法分离出来［1，2］。1996年Oh等用实验证明这种蛋白质能够与胰岛素样生长因子（IGFs）相结合［3］，此特性类似于胰岛素样生长因子结合蛋白。随后的结构研究发现，这种蛋白质与胰岛素样生长因子结合蛋白有45%～65%的同源性。充分的证据证明，这种蛋白质是胰岛素样生长因子结合蛋白超家族中的一名新成员，故被命名为胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）［3］。因其不同的来源和功能又有不同的名字：脑膜瘤相关cDNA25，血管调节素，肿瘤黏附因子，前列环素刺激因子，T1A12（cDNA克隆名称）等［1，4~7］。提示这个基因可能参与众多生理和病理过程。? 2 IGFBP7的合成与分布? IGFBP7是一种分泌蛋白，主要在肝脏中合成，在人体内多种组织、器官中都可检测到其表达，其中肝脏、脾脏、肾脏、睾丸、卵巢中的含量较高［8］。与正常的组织相比，在对应的肿瘤组织中IGFBP7的含量明显降低［9］。? 3 IGFBP7的功能? IGFBP7是一个与肿瘤、糖尿病都相关的重要分子，目前关于其生物学功能主要有2个：一是它具有依赖IGFs的功能，IGFBP7在血管中参与运输IGFs，延长IGFs的半衰期，调控IGFs的清除率，调控IGF与IGF受体的结合，从而间接和直接地调控IGF生物活性；其次，IGFBP7还具有不依赖IGFs的活性的功能，它是一种典型的肿瘤生长抑制因子。1999年，Sprenger把重组的人IGFBP7基因分别加入到人骨肉瘤细胞、前列腺癌细胞培养基中，发现能够抑制肿瘤的生长，促进肿瘤细胞的凋亡［10,11］。这种肿瘤抑制可能与其基因所在的CpG岛的高度甲基化有关。另外，最近的研究表明，IGFBP7除了与IGF结合外，还是一种重要的胰岛素结合因子［12］，它与胰岛素以高亲和力相结合，这个特点是不同于IGFBP1-6的个性之一。IGFBP7通过与胰岛素相结合从而阻断胰岛素与其受体间的结合，阻止后者自身磷酸化及其他后续反应的发生，从而参与糖代谢功能的紊乱和2型糖尿病的发生过程。? 4 IGFBP7在肿瘤中的研究? 4.1 消化系统肿瘤 叶飞等［13］从人类正常结肠细胞株和8个结肠癌细胞株中提取总RNA，利用RT-PCR检测IGFBP7在结肠癌细胞株中的mRNA表达水平。结论是IGFBP7mRNA在结肠癌细胞株中表达低调，甲基化机制参与IGFBP 7mRNA的表达调控，5-aza-2”-dc可诱导体外细胞系。赵丹瑜等［14］利用PCR法和甲基特异性PCR检测IGFBP7mRNA和DNA在各细胞株中的表达，结论是IGFBP7mRNA在胃癌细胞株中低表达或不表达，其表达下调与其CpG岛甲基化有关。Ma等［15］利用Western blot等方法研究人类大肠癌细胞RKO和CW2时得出结论，IGFBP7抑制大肠癌细胞的生长，并通过p53和pRb通路使癌细胞产生衰老样变化。Mauri等［16］利用免疫组化技术和Western blot等方法研究胰腺癌时，发现IGFBP7在胰腺癌细胞中表达明显，并与小血管关系密切，而在正常胰腺组织中仅在朗格汉斯细胞和小腺管细胞中表达。? 4.2 肺癌 Chen等［17］对138例肺癌组织和20例正常肺组织进行免疫组化