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生物制药工艺学 华东医药 王雪峰 讲者的个人信息 来自杭州华东医药发酵工程实验室，从事微生物发酵药物开发研究。 通讯地址：杭州市莫干山路866号，邮编310011 电子邮件：felix3000@126.com 手机 开始之前的几点看法 教科书是引导我们进入知识殿堂的手杖，但是尽信书则不如无书。 兼听则明，偏听则暗。从图书馆、互联网、社会实践中更广泛的获取有关知识的信息。 知识并没有沟壑。举一反三，触类旁通是提高我们自己的有效途径。 从SARS看生物制药 疫情发展和研究历程 2002年11月，广东河源出现首例疫情 03年2月18日，中国疾控中心称病原基本确定为衣原体。 3月10日，香港大学从标本中发现了SARS病毒 4月11日，加拿大British Columbia Cancer Agency破译了怀疑与非典型肺炎有关的冠状病毒基因。 4月17日，荷兰Erasmus大学完成对SRAS病毒的最后确定。 与病毒的斗争 发现病毒：病毒快速检测方法的建立 与病毒的斗争 预防病毒：SARS病毒疫苗的研制 与病毒的斗争 药物治疗 抗病毒药物：重组干扰素 细胞提取mRNA——反转录cDNA——质粒重组——高表达cDNA筛选—— 宿主（大肠杆菌或者酵母菌）克隆——菌种发酵——产物提取——纯化 免疫增强药物：胸腺肽，丙种球蛋白 糖皮质激素：甲泼尼龙/泼尼松/氢化泼尼松 薯蓣皂素提取——多步合成得甾体底物——微生物发酵生物转化（11 β－羟基化）得氢化强的松——微生物生物转化得氢化泼尼松 抗菌药物：大环内酯类、内酰氨类抗生素等 有关范畴与定义 生物药物的分类 按照药物化学本质 按照来源 按照功能用途 生物药物的发展历程 1922年，班廷及其助手贝斯特分离提纯出胰岛素，并成功地应用于治疗糖尿病。 1924?年，卡尔美特和介林发明预防结核病的“卡介苗”。 1928 年，弗莱明发现青霉素对细菌的抑制作用。弗洛里和钱恩提纯了青霉素，并在实验和临床上证实了青霉素的疗效。 1965年，中科院上海生化所、上海有机所和北大共同协作，用化学法合成了牛胰岛素，这是世界上首次人工合成的一种蛋白质。 1982年，重组人胰岛素上市，为全球首个采用重组NDA技术的产品，也标志着全球首个基因工程药物的诞生。 ?1986年，首个单克隆抗体药物--莫罗单抗-CD3获得了FDA的批准。同年，首个基于病毒蛋白质基因序列重组而产生的疫苗产品—重组乙型肝炎疫苗上市 1996年7月5日，首个从体细胞克隆成功的哺乳动物多利羊诞生 2000年，世界上第一个反义寡核苷酸药物“Vitravene”上市，为世界首个基因治疗药物。 2006年，宫颈癌疫苗上市，这是人类研制成功的第1种癌症疫苗。 全球生物制药产业发展现状 产业发展迅速,总体份额较低 生物制药技术发展现状 研发风险巨大 事例：FDA对Erbitux的拒绝批准事件 RD投入比例高 2005年，安进公司RD比例为19.2%，增幅38% 产品类型和治疗领域快速增加 对传统制药领域影响日趋深刻 FDA要求新药必须递交基因组学研究报告 能否赶超？—国内生物制药现状 存在的问题 研发能力薄弱，低水平重复居多 仅如干扰素a-2b的生产厂家就达16家 知识产权保护薄弱，自主知识产权产品缺乏。 迄今列入一类新药的仅有5个 知识-技术-产业的转移链条运行不畅 华东医药的技术创新 要么唯一，要么第一 创新战略 专注专科特殊用药 创新的层面 华东在生物制药方面的核心创新能力 微生物发酵制药技术 菌种选育技术 发酵控制技术 新型分离介质和分离技术应用 基因工程药物和技术研究 表达载体的构建技术 蛋白质纯化与复性技术 创新中药技术研究 中药新化合物单体的研究 植物内生真菌代谢活性物的研究 取得的部分成果 包括环孢素、阿卡波糖等部分产品发酵水平居于国际先进地位。其中环孢素发酵工艺改进获得2005年国家科技进步二等奖。 基因工程药物BMP2取得表达载体的自主知识产权，列入国家863项目和高新技术产业化项目。 中药新化合物单体川陈皮素，多氧甲基黄酮进入临床前研究阶段。 萝芙木内生真菌代谢产物—多节孢酯进入临床前研究阶段。 华东的认识： 立足现实，做好技术创新层面的工作，推动企业发展。 循序渐进，以技术创新带动有自主知识产权产品的创新。 立足国内医药资源，寻找传统医药与新医药技术、学科的交汇点，求得自主创新的突破。 研究路线 * * SARS病毒结构图 间接免疫荧光法 从非典型肺炎患者标本中分离获得病毒株