调脂治疗新途径――依折麦布探究进展.docVIP

调脂治疗新途径――依折麦布探究进展[摘要] 依折麦布是一种新型肠道胆固醇吸收抑制剂,通过抑制食物和胆汁中的胆固醇和植物甾醇在小肠刷状缘的吸收,进而减少胆固醇由肠道向肝脏的转运,减少肝脏中胆固醇的储存量,增加血液中胆固醇的清除,从而降低血浆胆固醇水平。在单独用药或与他汀类药物联用时,都能稳定降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平。该药通过肝肠循环可较长时间维持其药理作用,特殊的代谢途径使得它与许多药物间有临床意义的相互作用较少,为临床治疗高脂血症和动脉粥样硬化提供了新的选择。 [关键词] 依折麦布;高脂血症;羟甲基戊二酰基CoA还原酶抑制剂 [中图分类号] R972+6[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)05(c)-011-02 流行病学调查显示,血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病(CVD)的主要危险因素。因此,优化管理血浆LDL-C是对有心血管事件风险的患者进行治疗性干预的主要目标之一。最新的欧洲血脂指南及美国NCEP ATPⅢ指南对LDL-C达标提出:对于高危患者,最低目标是将LDL-C水平控制在2.6 mmol/L(100 mg/dl)以内;对于极高危的患者,新的治疗意见认为需将LDL-C水平控制在2 mmol/L以下(或70～80 mg/dl),并提出“理想的LDL-C水平是1.3～1.8 mmol/L(50～70 mg/dl)”、“LDL-C水平低一些更好且生理正常”[1]。中国成人血脂异常防治指南也同样提出LDL-C是血脂调控的主要目标,其中高危患者(冠心病和冠心病等危症)LDL-C2.59 mmol/L,极高危的患者(ACS或缺血性心血管疾病合并糖尿病)LDL-C2.00 mmol/L[2]。可见,无论国内或国外的血脂指南对LDL-C的控制达标提出了更高的目标,也为临床工作增加了难度。 目前国内主要采用他汀类、贝特类、树脂类及烟酸类等调脂药物进行临床治疗,他汀类药物由于其降脂的强效和抗动脉粥样硬化的作用得到最广泛的应用,但中国第二次血脂治疗现状调研结果显示,中国大部分高危/极高危患者LDL-C达标率不到42%[3],这是因为:①他汀类常规剂量使用仅能降低LDL-C 20%～35%,加倍疗效仅额外增加6%左右,并会增加患者不能耐受的风险;②对他汀类药物反应的个体差异:基因决定个体间胆固醇生物合成的速度和胆固醇吸收的速度存在差异,他汀类药物主要适用于胆固醇高合成、低吸收的患者[4]。因此,在他汀类药物作为抗动脉粥样硬化主流药物的基础上,联合其他降脂药物治疗已经成为未来调脂治疗的发展趋势。然而,他汀类药物与贝特类药物联用,其肝脏毒性反应和肌病的发生危险性增大,他汀类药物与烟酸类药物联用,患者的耐受性差,故上述联合方案均得不到广泛的应用,因此需要新的治疗方案。在此背景下,由默沙东公司和先灵葆雅制药公司共同研制和开发的第一个胆固醇吸收抑制剂新型降脂药――依折麦布(Ezetimibe)应运而生,他汀类药物与依折麦布的联合成为一种新思路。 1 依折麦布的作用机制 人体胆固醇主要来源于内源性合成和食物的外源性吸收,其中,内源性合成约占2/3,外源性吸收约占1/3。依折麦布是全球第一种选择性胆固醇吸收抑制剂,主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。口服后被迅速吸收且广泛结合成依折麦布-葡萄糖苷酸,作用于小肠细胞的刷状缘,通过抑制NPC1L1转运蛋白活性,选择性地抑制膳食和胆汁中的胆固醇跨小肠壁转运到肝脏中,使得胆脏胆固醇储存减少,导致肝脏LDL受体合成增加,加速LDL代谢,使血浆LDL-C水平降低[5-6]。由于分子量小,依折麦布在肠道发生葡萄糖醛酸化后,通过肠黏膜绒毛很快进入门静脉,经肝入胆汁,再到小肠,如此反复,使得肠黏膜绒毛上总保持有依折麦布的葡萄糖醛酸化物,发挥抑制肠道吸收胆固醇的作用[7],也因此使依折麦布的作用时间长。依折麦布不通过CYP450酶系代谢,故与临床上多类药物无相互作用,特别是对他汀类药物的药代动力学无显著影响。值得一提的是,依折麦布不影响肝脏胆固醇的合成,不影响胆酸的排泄,也不影响其他脂类和脂溶性维生素在小肠内的吸收[8]。 2 依折麦布的临床应用 依折麦布可单独使用发挥调脂作用,也可与他汀类合用从不同的作用途径降低原发性高胆固醇血症患者升高的胆固醇水平。Sudhop等[9]对依折麦布对肠道胆固醇吸收及胆固醇合成的影响做了相关研究,研究入选LDL-C水平130～180 mg/L的男性患者,结果显示与安慰剂比较,单用依折麦布能降低LDL-C合成54%,增加LDL-C合成89%,总体使LDL-C水平下降22.3%。 依折麦布与其他类降脂药物的联用,特别是与他汀类药物的联用,临床意义更大。他汀类药物与依折麦布联合应用