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MET抑制剂临床研发进展克隆于1984年的MET受体编码基因c-MET是一个新的不同于已知癌基因RAS家族的转化基因。1991年，分子生物学和生物化学实验证实肝细胞生长因子（HGF），也称为散射因子（SF）为MET配体。MET是目前唯一已知的HGF受体。HGF/SF与MET在浆膜上的结合可激活下游信号级联反应，首先使胞质酪氨酸激酶磷酸化，继而导致MET的自身磷酸化。招募并磷酸化各种胞质效应蛋白，包括生长因子受体结合蛋白2（GRB2）、GRB2相关结合蛋白1（GAB1）、磷脂酶C（PLC）和SRC。GAB1一旦激活便会为下游蛋白（SHP2、PI3K等）形成结合位点。通过RAS-MAPK 及 PI3K-AKT信号通路进入细胞核影响基因表达和细胞周期进程。HGF/SF及MET通路在癌症中的作用癌细胞可通过受体依赖和非依赖机制触发异常的MET信号。受体非依赖机制可以为特定的基因损害，包括基因易位、基因扩增、基因突变和转录上调。现已报道许多原发及转移的肿瘤中出现MET 基因扩增，继而引起蛋白过表达和结构性激酶活化，这些肿瘤包括胃癌、食管癌、成神经管细胞瘤、结肠癌肝转移。多项临床试验发现，MET异常过表达与临床不良预后（如肿瘤快速扩散和生存期缩短）相关。研究人员认为MET和HGF过表达可导致肿瘤细胞对化疗和放疗的耐受，并与远端转移和较短的无转移生存期有关。c-MET首次发现于人骨肉瘤细胞系，研究人员还在癌细胞中检测到c-MET原癌基因酪氨酸激酶域与上游易位启动子域（TPR）的染色体重排。这种易位可导致MET激活并使其避免正常的下调机制。研究人员还在胃癌前期病变和邻近的正常黏膜中发现TPR-MET易位。c-MET基因位于人类7号染色体长臂（7q31），基因大小约为120 kb，包括21个外显子和20个内含子。遗传的乳头状肾细胞癌是第一个MET 基因错义突变癌症综合症。研究发现遗传的乳头状肾细胞癌（HPRC）患者乳头状肿瘤组织中出现MET等位基因突变，且该突变与肿瘤的发病机理相关。乳头状肾细胞癌、卵巢癌、儿童肝细胞癌中已发现酪氨酸激酶域的激活突变；细胞原发性胃癌、肺癌和乳腺癌细胞中已发现近膜区突变。一般来说，这些突变非常罕见，通常仅发生于5%或更少的肿瘤组织中。HGF激发肿瘤细胞间相互作用、基质粘附、细胞迁移、侵袭和血管生成。HGF在人全身各处都有表达，并于原发肿瘤的反应性基质中过表达，其可通过旁分泌正反馈回路来促进肿瘤细胞扩散。在胶质瘤、骨肉瘤，以及乳腺、前列腺、肺等部位的肿瘤中都检测到HGF-Met自分泌回路。这些反馈回路通常与肿瘤进展和不良预后相关。在MET及其他受体通路（如TGF-β和EGFR）间几类信号的协同或相互作用被认为是下游信号转导及治疗耐受产生的主要机制。MET抑制剂在肿瘤治疗中的应用近期临床应用的MET抑制剂主要分为两类：单克隆抗体和小分子激酶抑制剂。单克隆抗体主要靶向HGF受体MET，较少的靶向于循环配体HGF。大多数激酶抑制剂靶向多个激酶，只有一小部分选择性抑制MET激酶。抗-HGF单克隆抗体FiclatuzumabFiclatuzumab（AV-299）为人源化IgG1抗体，以较高的亲和性与HGF配体结合并特异性抑制HGF/MET活化。临床前模型显示，该药物具有较强的抗肿瘤活性，并以剂量依赖方式降低肿瘤的生长且显著减少肿瘤裂解物中c-Met和AKT磷酸化水平。I期临床试验数据显示，Ficlatuzumab与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂埃罗替尼和吉非替尼联用具有良好的耐受性，并给出II期建议剂量：每2周20 mg/kg。Ficlatuzumab单药治疗最常见的毒性为疲劳、外周性水肿、头痛、腹泻；联合治疗的主要副作用为皮疹和腹泻。2012年的欧洲社会医学肿瘤会议（ESMO）中展示出一项探索性随机化II期临床研究结果，该研究对ficlatuzumab联合吉非替尼与吉非替尼单药用于未经治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）亚洲患者治疗效果进行了对比评价。该项研究并未达到其主要终点（总体响应率）。然而，ficlatuzumab联合吉非替尼似乎提高了低MET表达子集患者中位无进展生存期（PFS），并延长高基质HGF和其他生物标志物子集患者总生存期（OS）。RilotumumabRilotumumab（AMG102）是一种全人源化HGF/SF单克隆抗体免疫球蛋白G2。一项40例难治性晚期实体瘤患者的I期临床研究显示AMG102具有良好的耐受性。临床生物标志物数据显示，血浆HGF/SF浓度以剂量和时间依赖的方式升高，而c-Met水平的提高似乎不存在剂量或治疗时间依赖性。MET 在大多数患者肿瘤样本中表达。几个II期临床试验对rilotumumab与其他化疗方案及靶向药物联合用于多个肿瘤类型治疗进行评估。其中一项II期临床研究对表阿霉