胆酸-喜树碱偶联物A2的抗肿瘤活性与药代动力学的分析研究.pdfVIP

摘要 摘要 喜树碱类抗肿瘤药广泛用于癌症化疗，作用靶点为靶向DNA复制过程中的 TopoisomeraseI(TopoI)。但是，由于喜树碱(CPT)的分子结构，导致了喜树碱化学结构 不稳定，水溶性差，血浆蛋白结合率低，口服生物利用度低，不可预测的毒性，这些因 素都限制了喜树碱化合物及其衍生物的使用。 胆酸是药物的一种载体，通过肝肠循环可以携带药物在体内运输。通过化学手段将 药物与胆酸相连，使药物和胆酸不断的经历肝肠循环，并使药物在肠中和肝中不断富 集，降低其他器官中药物的浓度，对治疗肝肠疾病有着重要的作用。同时，胆酸是内源 性物质，与传统的外源性载体相比，具有良好的生物兼容性。因此，以胆酸为载体，可 以实现药物的肝肠靶向性，减少毒副作用，提高药物的药效和生物利用度。 酸．24’．羧基)．(20s)．喜树碱，开展其生物活性及靶向性评价工作，包括在体内和体外的毒 性，活性，以及体内的生物利用度，药代动力学和组织分布进行深入的研究。研究结果 ’ 如下： 通过酯化反应，将脱氧胆酸与羟基喜树碱上的10位羟基连接，合成化合物A2，利 用红外光谱，核磁氢谱及质谱鉴定的A2的化学结构，利用液相紫外检测药物A2的纯 度达到99％以上。 吸收实验转运A2进入细胞的中，证明A2通过主动运输和被动扩撒两种方式进入细 酸作为药物载体在挟带药物进入细胞的过程中发挥着重要的作用。 利用体内最大耐受量急性毒性试验考察A2毒性，实验结果显示A2在小鼠体内的 毒性远低于CPT的毒性：在体内抑瘤活性实验结果中，CPT的抑瘤率分别为74．7％， 74．1％，73．8％， CPT高剂量组，尽管给药剂量不同，由于A2的低毒性可以通过提高给药浓度，来达到 较好的抑瘤效果。 tandemmass 建立了快速简单的高效液相色谱．质谱(1iquidchromatography 线性，精密度和准确度，基质效应和萃取回收率以及稳定性均满足体内药物代谢动力学 及生物样品分析的要求。 药物代谢动力学表明，单次口服给药50 万方数据 摘要 过程较慢， 并且A2的口服生物利用度为CPT的2倍。组织分布研究表明，A2在肠中 富集最多，其次分别为脾肺肝心肾血。A2的吸收代谢部位主要在肠和肝中进 行，A2在血液丰富的器官中分布较少，该药12h后，心脏中未检测到A2的存在。 本论文通过体内外活性及毒性实验，得出A2作为口服药物具有低毒的性质，并且 口服生物利用度得到了改善，适合于治疗肠道癌症。以上结果为A2进一步研究及临床 评价奠定基础。 关键词喜树碱衍生物，胆酸，低毒，口服生物利用度 万方数据 Abstract Abstract actascancer the I during Camptothecin，widelychemotherapy,targetsTopoisomerase DNA tothemolecularstructureof leadstounstable replication．However,due camptothecin，it chemical water rateof and structure，poorsolubility,lowbinding诵thplasmaproteins，poor these arelimitedtothe variableoral of disadvantages