细生 第12章 细胞信号转导更新.ppt

三、受体异常与疾病 4. 酪氨酸蛋白激酶型受体高表达导致细胞过度增殖，与癌症发生密切相关。 HER2（人类表皮生长因子受体2）在某些乳腺癌组织过表达。 阻断HER2受体可阻碍其自身磷酸化与二聚体形成及下游信号通路，从而抑制细胞增殖。 HER2拮抗剂-赫赛汀适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌。 FDA批准的用于癌症治疗的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂 厄洛替尼 吉非替尼 拉帕替尼 第三节 细胞内信使 一、cAMP信使体系 二、cGMP信使体系 三、二脂酰甘油/三磷酸肌醇信使体系 四、钙离子/钙调蛋白信使体系 细胞内信使(Second messenger) 一、环磷酸腺苷（cAMP） ——最早阐明的第二信使分子 活化的G蛋白激活位于细胞膜胞质侧的腺苷酸环化酶（AC），后者催化ATP水解脱去一分子焦磷酸，产生cAMP。 1. cAMP的产生： 2. cAMP的作用：激活蛋白激酶A（PKA） PKA是依赖于cAMP的蛋白激酶，由2个调节亚基和2个催化亚基组成。当每个调节亚基结合了2分子cAMP，则催化亚基以单体形式游离出来，并具备激酶活性，通过使效应蛋白的特定丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，激活效应蛋白。 cAMP介导的信号转导通路 Edwin G. Krebs Edmond H. Fischer “cAMP通过PKA与可逆性蛋白磷酸化调节细胞功能” 获得1992年诺贝尔生理学与医学奖。 二、环磷酸鸟苷（cGMP） 由鸟苷酸环化酶（GC）催化水解GTP形成。 GC在细胞内有两种： 膜结合型GC：结构类似于单次跨膜受体，由胞外配体激活（如神经肽类物质）； 胞浆可溶型GC：被NO、CO激活。 两种鸟苷酸环化酶（GC）的对比 获得1998年诺贝尔生理学与医学奖 cGMP的作用： （脊椎动物视杆细胞） （4,5-二磷酸酯酰肌醇） 三、 四、Ca 2+/钙调蛋白信使体系 钙离子的信号作用是通过其浓度的升高或降低来实现的。细胞质内游离钙离子浓度远低于细胞外，当细胞受到特异性信号刺激时，细胞内钙库（内质网、肌浆网）或质膜上的钙通道开放，使胞内钙离子浓度瞬间升高，由此产生钙信号。 钙离子需要与靶蛋白或靶酶结合才能传递信息。钙调蛋白（CaM）是其中一种可与钙离子结合的蛋白质。 Ca 2+的信号效应： 第四节 信号转导与激酶 一、蛋白激酶 （一）酪氨酸激酶 （二）丝氨酸/苏氨酸激酶 （三）蛋白激酶与磷酸酶 （四）蛋白激酶所产生的级联效应 （五）蛋白激酶与疾病 二、信号转导的特点 一、蛋白激酶（Protein kinase） 蛋白激酶将ATP的磷酸基转移到底物蛋白的特定氨基酸残基上，使底物磷酸化，这是胞外信号引起细胞效应的一个重要的环节。 根据其作用底物的氨基酸残基特异性，可将信号转导过程中的蛋白激酶分为两类： 蛋白质酪氨酸激酶； 蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶。 Cell Signal Transduction (一)酪氨酸激酶 蛋白质酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）：是一类激活后可催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化的激酶，是蛋白激酶家族中最重要的成员之一，对细胞生长、增殖和分化等过程起重要的调节作用。 Cell Signal Transduction 位于细胞膜上的受体型PTK：与配体结合后，发生自身磷酸化，激酶活性被激活（酪氨酸激酶型受体）。 位于胞质中非受体型PTK：有9个亚族，JAK是其中一个主要的PTK亚族 ，能与非催化型受体偶联，在信号转导中起作用。 干扰素诱导JAK、STAT复合体及调节基因转录机制 Cell Signal Transduction (二)丝氨酸/苏氨酸激酶 丝氨酸/苏氨酸激酶（serine/threonine kinases，STK）： 通过变构（构象改变）而激活蛋白质，催化底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。 种类：PKA、PKC、PKG、钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMK）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）等。 Cell Signal Transduction 蛋白磷酸酶使磷酸基团从氨基酸残基移除。 蛋白质磷酸化的过程是可逆的，磷酸化的蛋白质在磷酸酶的作用下可以发生去磷酸化。磷酸酶包括： 1．丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PPP家族 2．丝氨酸/苏氨酸磷酸PPM家族 3．蛋白酪氨酸磷酸酶 蛋白激酶与磷酸酶的相对活性决定了它们的底物蛋白的活性。 (三) 蛋白激酶与蛋白磷酸酶 在细胞信号转导过程中，有些蛋白激酶的作用底物是另一种蛋白激酶，由此引起细胞内一系列蛋白质的磷酸化，传递的信号被逐级放大，产生级