药物原料合成中的GMP要求(一).ppt

提 纲 法规依据 对起始原料的要求 中间体控制要求 序言 根据ICH Q7活性药物成分的GMP指南的规定, 药用活性原料(API)生产中应当遵循GMP的基础规定 ——GMP在本质上是以预防为主的预防型质量管理 药物原料合成中的GMP要求 补充：ICH及其文件体系 ICH:人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use） 　ICH是由欧盟、美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成的国际组织，由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。该组织于1990年发起，至今共召开过6次国际性大会，形成了从Q1－Q11共11类指导性文件。 Q1: Stability稳定性 Q2: Analytical Validation分析方法验证 Q3: Impurities 杂质 Q4: Pharmacopoeias药典 Q5: 生物技术制品质量 Q6: Specifications 规格、标准 Q7: 活性药物成分的GMP指南★ Q8: 药物研发 Q9: 质量风险管理Q10: 药物质量体系 Q11: Development and Manufacture of Drug Substances 药用物质的研究和开发 药物原料合成中的GMP要求 GMP对关键起始原料的要求 （1）供应商信息 名称、地址、联系信息等。经评估（或审计）合格的供应商应列入合格供应商清单中。 建议重要物料筛选不少于二家供应商。 （2）合成路线 应当弄清合成路线、生产操作简述、所用试剂、溶剂、反应控制参数等。 （3）杂质、溶剂残留及其控制方法 特别注意：如果有潜在的基因毒性或致畸性杂质或关键原料曾使用I类溶剂时应当严格检查相应的杂质或溶剂残留。 （4）供方出具的质控标准（Specification）和质控方法，及COA （5）供应商关于变更通知的申明。 ——当工艺、其关键原料等发生变更时应当及时通知使用方。 药物原料合成中的GMP要求 起始物料的关键物料属性（critical material attributes ，CMA） 关键物质属性是对物料质量有重大影响或对其合成使用有重大影响的属性。 通过识别物料的关键物质属性，对物料质量进行有效控制。一般通过评估物料本身的理化性质以及在合成中的运用特征评估其属性。 评估关键属性与建立控制方法往往是同步的。 药物原料合成中的GMP要求 药物原料合成中的GMP要求 起始物料的关键物料属性 其他说明 1. 供应商的COA(检验报告书)对评估关键物料属性非常有益, 但供应商检测结果的可靠性需要评估. 2. 对于难于后期改进的质量项需要重点关注, 如可能带到最终产品的杂质; 对于可通过简单方法处理使物料符合使用标准的可不列入关键控制项, 如通过无水硫酸钠除去的液态物料中的水分. 3. 当物料中存在基因毒性或致畸性杂质时，杂质的控制方法应当进行方法学验证, 以确保方法的可靠性及最终产品中此类杂质的含量可控制到适宜的限量。 药物原料合成中的GMP要求 合成中用到的试剂和溶剂 示例表 注意： i.试剂和溶剂的规格书应能反应其关键属性 ii.注意收集供应商的检验报告书 iii.其他证明文件，如动物来源的试剂需提供TSE\BSE证明 Iv. 溶剂列表中应给出所用于的反应阶段及相应的质控方法，以便建立投料计划并评估溶剂残留的风险 药物原料合成中的GMP要求 识别试剂和溶剂性质对药物生产及药物质量的影响 列表显示试剂及其关键属性其对最终产品(药物原料)的影响, 以及相关的生产步骤. 这是你对溶剂/试剂行控制的基本策略. 示例：格氏反应 药物原料合成中的GMP要求 识别试剂和溶剂性质对药物生产及药物质量的影响 对于易引入杂质的溶剂或试剂应当了解其关键控制项，并建立相应的质控方法。 例： 5-氨基-苯并呋喃甲酸乙酯合成中溶剂乙醇所含的少量乙醛可能导致成品中N-乙基杂质的增加。 药物原料合成中的GMP的要求 关键工艺步骤和关键工艺参数 1. 识别和建立 应当在工艺开发时进行, 在工艺验证时确认, 在后续生产中调整和优化。 2. 不要让关键参数变成“关键偏差” 一量有“关键偏差”发生，须进行相应的调查和记录，并对偏差产生的原因进行解释。如关键偏差是在生产过程发生的，应当纳入批记录中，供QA审核放行时参考。 此外根据关键偏差的调查结果，应对关键步骤和关键参数进行再识别，并对工艺规程进