GATA-6在氟西汀抗MCT诱导大鼠肺动脉高压中的作用机制的分析研究.pdfVIP

讨论………………………………………………………………………………………………………“28 结论………………………………………………………………………………………………………”3l 四、本研究创新性的自我评价………………………………………………………32 五、参考文献…………………………………………………………………………33 六、附录 综述………………………………………………………………………………………………………”37 在学期间科研成绩………………………………………………………………一43 致谢………………………………………………………………………………·44 个人简介…………………………………………………………………………45 ·中文论著摘要· GATA．6在氟西汀抗MCT诱导大鼠肺动脉高压中的作 用机制研究 刖 吾 肺动脉高压((pulmonary artery 发展过程中重要的病理生理环节。在这个病理生理过程中，肺血管重构是重要的 病理基础。肺血管重构的特征为肺动脉平滑肌细胞的增殖、迁移及细胞外基质的 异常堆积使肺血管壁增厚、管腔狭窄、顺应性降低，其中血管平滑肌细胞的大量 增殖是肺血管重构的重要病理变化，伴随有许多细胞因子的参与，但其增殖机制 目前尚未阐明。 muscle 子，主要存在于正常静止的、分化表型的平滑肌细胞(smoothcells，SMCs)。 在损伤、有丝分裂素刺激下，可以参与细胞周期相关基因和平滑肌特异性基因的 调节。在增殖的平滑肌细胞中，GATA．6mRNA水平是下调的。在体内实验中，腺 病毒介导的GATA．6基因转染球囊损伤后的颈动脉，能阻止血管损伤形成，这说 明GATA．6与血管平滑肌细胞表型调节有关。而过度表达GATA．6可以诱导细胞 生长的停滞，这种抑制作用能通过增加细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂P21的表达 及稳定其转录后性质来实现。GATA-6基因腺病毒转染平滑肌细胞的微点阵基因芯 片分析，GATA．6转录因子也能激活内皮素一l和血管紧张素la受体基因的转录， 促使血管平滑肌从收缩表型向合成表型转化，这可能是血管平滑肌细胞发生增殖 对血流动力学和体液刺激的适应性应答。以上研究说明GATA．6转录因子是血管 平滑肌细胞增殖的重要调节因子。 P21是细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂之一，具有抑制周期蛋白依赖性激酶 MCT诱导的肺动脉高压大鼠中，发现P21表达下调，P53通过目标产物P21发挥 抑制血管重构。增殖的肺动脉平滑肌细胞中，也发现P21表达下调。 我们前期工作发现了选择性5．羟色胺再摄取抑制剂(serotonin transporter 氟谣汀抑制MCT诱导的肺动脉高压的右心室肥厚和肺血管重塑。GATA．6和 西汀抑制MCT诱导的肺动脉高压的右心室肥厚和肺血管重塑，目前尚无报道。 本研究采用MCT诱导大鼠慢性肺动脉高压模型，通过给予模型动物不同剂量 氟西汀，观察大鼠肺动脉，肺组织和心脏的GATA．6基因及蛋白的表达变化，以 此研究GATA．6在氟西汀抑制野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的可能机制。 实验材料与方法 一、建立MCT诱导的慢性PAH大鼠模型 lOmg／kg灌胃，各组大鼠常规饲养3周。给药21天后，分别检测肺动脉压力，右 心肥厚指数：病理染色的方法检测肺中小动脉平滑肌增殖指数；用RT-PCR方法 检测肺动脉，肺和心脏GATA．6和P21 mRNA变化；免疫组化检测GATA-6在肺 组织的表达及部位。用统计分析的方法，比较不同组别各指标差异，探讨GATA．6 在氟西汀抑制野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的可能机制。 二、统计学分析 所有数据以mean+SD表示，采用单因素方差分析。P0．05时认为差异具 有统计学意义。采用SPSSl3．0软件进行统计学分析。 实验结果 一、氟西汀对MCT诱导的肺动脉高压大鼠的体重及血流动力学