C-型利尿钠肽对血管外膜慢性损伤大鼠颈埃和舒缩功能保护作用机制和药物干预研究.pdf

·中文论著摘要· C一型利尿钠肽对血管外膜慢性损伤大鼠颈动脉舒缩 功能保护作用机制及药物干预研究 —■J0·!- 莉 再 动脉粥样硬化是一种多器官受累的常见血管疾病，高血压、冠心病为其重要 并发症，成为日益威胁人类生命的主要死亡原因之一，其危害性已举世公认。它 是许多心血管疾病的病理基础，主要累及大型及中型肌弹力型动脉，以主动脉、 冠状动脉及脑动脉为多见，常导致管腔闭塞或管壁破裂出血等严重后果，动脉硬 化早期受累血管常伴有血管收缩性增强，并导致血管痉挛。动脉壁具有三层结构： 内膜、中膜、外膜。每一层均具有独特的组织学、生物学及功能特征，并且每层 以独特的方式来维持血管稳定及调节血管对各种刺激及损伤的反应。近二十年来， 有关血管内膜对血管功能的影响进行了深入广泛地研究，血管内膜在调节血管平 滑肌功能中的作用已得到普遍的认同。但是，越来越多的证据显示外膜调节血管 功能的作用远大于其作为血管壁支撑结构的作用。近年来有关血管外膜在调节血 管平滑肌舒缩功能中的作用方面的研究日益受到关注。1994年，Shimokawa等用 IL一1p包裹猪冠状动脉外膜介导冠脉病变的动物模型，证明在体情况下，血管外膜 慢性炎症刺激能导致血管收缩反应性增高，提示血管外膜能调节血管平滑肌的收 缩功能，参与血管张力的调节；用硅胶管包裹兔颈动脉的动物模型己成为研究动 脉粥样硬化的经典动物模型。此动物模型以硅胶管包裹血管导致血管外膜慢性损 伤但不直接损伤血管中膜及内膜，产生具有人动脉粥样硬化早期特征的新生内膜 病损；除新生内膜形成外，硅胶管包裹还能引起与早期人类动脉粥样硬化病变相 活性高敏感。 natfiuretic C．型利尿利钠肽(C—type peptide，CNP)作为钠尿肽家族的新成员， 其生理作用十分广泛，但是目前关于CNP的临床研究报道甚少，由于A．型利尿利 natriuretic nalriuretic 钠肽(atrial peptide， peptide，√心巾)和B-型利尿利钠肽(brain BNP)的临床意义极受重视而且研究广泛，故近年CNP在疾病中的应用研究逐渐 增多，尤其发现CNP与血管损伤性疾病关系密切。在心血管系统中CNP主要与B 型利尿钠肽受体(NPR--B)结合，激活颗粒型鸟苷酸环化酶(particulateguanylyl Guanosine cyclase，pGC)生成环磷鸟苷酸(Cyclic ProteinKinase 鸟苷酸依赖的蛋白激酶(cGMP．DependentG，PKG)I是cGMP的主 要细胞内受体，在cGMP介导的多种生理过程中发挥着核心作用，如调节血管平 滑肌的收缩和舒张，抗高血压，抗心肌肥大，抗动脉粥样硬化和抗血管损伤／再 狭窄等。 既往实验虽然已经证实硅胶管包裹大鼠颈动脉导致血管中膜持续性收缩及对 5一HT收缩血管反应敏感性增加，但是机理不是十分清楚。 目 的 基于以上研究及理论基础，本实验复制了利用硅胶管包裹大鼠颈动脉制备血 管外膜慢性损伤刺激导致血管收缩性增强的动物模型，观察血管外膜慢性损伤对 I的 血管收缩功能的影响以及血清及局部组织中CNP和其下游靶点cGMP、PKG 表达和变化；并且应用不同剂量的通心络和经典的调脂药物阿托伐他汀进行干预， 观察传统中医络病理论指导下研制的复方制剂通心络超微粉剂慢性治疗对该动物 模型的影响，探讨通心络和他汀类药物降低血管收缩反应性的机制：是否与增加 了血清和血管组织中的CNP有关。 方 法 一、动物模型部分 用硅胶管包裹大鼠颈动脉制备血管外膜慢性损伤介导血管收缩性增高的动物 模型：12周的雄性SD大鼠，体重220--250克