CaBP4基因突变在常染色体显性遗传夜发性额叶癫痫中的电生理功能探究.pdfVIP

f炒㈣掣 OaBP4基因突变在常染色体显性遗传夜 发性额叶癫痫中的电生理功能研究 硕士研究生：卓木清 指导老师：翟琼香 摘要 癫痫是最常见的慢性脑部疾病之一，是由多种因素引起大脑神经元异常同 步放电，导致反复的发作性和短暂性的中枢神经系统功能异常。世界卫生组织 (WorldHealth Organization，WHO)估计全世界癫痫患者总数约为7000万人。 据不完全统计，目前我国癫痫患者人数约900万，癫痫患病率可高达4‰～7‰， 其中2／3为儿童癫痫患者。反复癫痫发作可加重中枢神经系统的损伤，影响患者 的认知、智力、发育及生活质量等方面，甚至可致残或危及生命。 目前癫痫的发病机制仍不清楚。近年来研究表明，遗传因素是癫痫的主要 病因之一，其在特发性癫痫的发生中尤为显著。研究已发现高达一千多种的基 因突变能够引起癫痫发作，其中约有150种癫痫表现为单基因遗传性疾病。这些 孟德尔遗传方式的癫痫主要是离子通道病，大多数为编码电压门控性离子通道 和配体门控性离子通道的基因突变所引起的，且基因型与临床表型表现为同质 性。 dominantnocturnal 常染色体显性遗传夜间发作性额叶癫痫(autosomal frontal epilepsy，ADNFLE)是第一个明确致病基因的单基因遗传局灶性癫痫 综合征，是以丛集性、频繁的、短暂的(数秒’数分钟)夜间运动性发作为特征， 发作可表现为肌张力障碍(或)强直以及过度运动。大量的研究发现，约有12％ 的ADNFLE家系存在编码神经元烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)亚基的基因突变。 万方数据 中文摘要 Q4亚基。目前CHRNA4基因有5个基因突变被证实可引起ADNFLE，其中4个为错义 突变($248F，$252L，T265I矛DR308H)，1个为插入突变(259InsL)。并且， CHRNA4基因突变在不同家系中表现出遗传异质性，这与其常染体显性遗传方式 2亚基基因(CHRNB2 相符。ENFL3位于染色体1q21，该区域内包含了编码AChRs的13 基因)，目前已发现了6个CHRNB2基因突变，均为错义突变，分别为V287L、V287M、 区域内编码nAChRs的Q2亚基基因CHRNA2一个新杂合错义突变1279N。然而， 其他ADNFLE致病基因。研究学者相继还发现了ADNFLE其他可能的致病基因，分 别为促肾上腺皮质素释放激素(CRH)基因、编码钠门控钾离子通道KCNTl基因以 及DEPDC5基因。 ADNFLE基因突变相关的功能研究发现，ADNFLE基因突变可导致受体功能的 增强和减弱钙离子诱导的乙酰胆碱受体应答。细胞外的钙离子对神经元nAChR 有双重作用。当胞外钙离子浓度在1、8微摩尔范围，胞外钙离子可增强乙酰胆 4B 碱反应；当胞外钙离子浓度在10、20微摩尔范围，它可阻滞Q2亚基与乙酰 胆碱反应。突触前烟碱型乙酰胆碱受体能够同时促进兴奋性神经递质和抑制性 神经递质的释放，具有负反馈调节作用的钙调控作用可阻止中枢神经元系统兴 奋性神经元的突触前膜在反复同步放电的过程中过度释放兴奋性神经递质谷氨 酸。但ADNFLE基因突变可使钙离子调控作用的负反馈机制失调，促进兴奋性神 经元递质和减少抑制性神经递质的释放，使神经元的兴奋性升高，导致ADNFLE 发生。还有研究