谷氨酸修饰的磁性三氧化二铁纳米颗粒的安全性和药物代谢动力学的分析研究.pdfVIP

谷氨酸修饰的磁性三氧化二铁纳米颗粒的 安全性和药物代谢动力学研究 (中文摘要) 研究生：刘岚导师：唐萌副教授 东南大学公共卫生学院 “纳米”是一种度量单位。Inm为109m。纳米材料是结构单元尺寸小于lOOnm的晶体 或非晶体。山于结构上的特殊性使得纳米材料具有一些独特效应，如表面效府和小尺寸效应 等，从而在实际应用中，表现出优异的性能和全新的功能，如纳米药物控释系统可缓释约物、 靶向输送、延长药物作用时间、提高药物的稳定性、减少给药量，致使全身毒性反应降低…。 以磁性氧化铁为核心的各种纳米颗粒作为恶性肿瘤的靶向治疗剂，靶向性高，疗效好， 可望成为今后肿瘤靶向治疗的主要手段之一。本课题组研究发现，谷氨酸修饰的磁性三氧化 二铁纳米颗粒(以下称nano—Fe：0。一filu)具有理化性质稳定、分散度好、磁靶向性能优越、 初步动物实验治疗效果好等优点，但其进入人体后对人体的影响尚未见报道。影响了临床的 安全、合理用药。本研究由静脉途径给予实验动物nano—Fet0：一Glu，对其在机体内的安全性 及分布情况进行了研究，根据国家药品监督管理局2002年1月制定的《化学药品和治疗用 生物制品研究指导原则》(试行)，用急性毒性实验(单次给药实验)、长期毒性实验(重复 给药实验)研究nano—Fezos—Glu对机体的一般毒性情况：在特殊毒理研究中，采用小鼠骨髓 细胞微核实验、小鼠精子畸形实验、鼠伤寒沙门氏菌回复突变实验，从细胞水平和基因水平 探讨了nano—Fez03一Glu的致突变性。通过药物代谢动力学实验，以”Fe为示踪荆，研究 nano—Fe。0。一Glu进入机体后的组织分布及血中浓度的变化情况。 于“普通药”。对SD大鼠连续14d腹腔注射后，与同性别阴性对照组比较，除各染毒组大鼠 的白细胞均数显著升高，其中中性粒细胞比例增高外，高剂量组雌鼠的血小板增多(p o．05)。此外，高、中剂量组大鼠的肝／体比下降，高剂量组雌鼠的肺／体比升高，高剂量组 大鼠、中剂量组雌鼠丙氨酸氨基转移酶(ALT)下降，高剂量组雌鼠的肌酐(Crea)显著升高． 但脏／体比及血生化指标的改变仍在正常范围内。光镜检查未见组织病理学改变。 核实验及小鼠精子畸形实验，实验结果均为阴性。提示在本实验条件F，尚未发现 nano—Fe203一Glu具有致突变性。 为了了解nano—Fe。0s-Glu进入机体后的代谢分布情况，给临床用药提供依据，我们采用 了同位素示踪法，在合成nano—Fez0。一Glu的同时加入”Fe作为示踪剂，合成终产物经鉴定为 放射性计数率值。结果显示，nano-S9Fe-Fe。0。-Glu在各脏器中的分布状况及分布峰时不同， 其中在肝脏、脾脏中含量较多，脂肪、肌肉、脑组织、性腺、眼球中含量较少，能通过血脑 肝脏中的高峰为60min；在脾脏中的分布曲线里波浪形改变，在20min和12h时浓度较高{ 肺脏在给药的一瞬间浓度较火，之后迅速下降，处于较低水平，未见明显波动；肾脏放射性 在64d的测定中一直稍高于本底，未见规律性改变；脂肪、肌肉、脑、眼球、性腺的放射性 处于较低水平，其中脑在24h和34d时达到高峰，眼球在7h达到高峰，性腺的2个峰分别 在2d和64d。 另取3只昆明种小鼠，以同一剂量经小鼠尾静脉给药，分别丁不同时间点眼球取血20Pl， 测定计数率值，绘制药一时曲线图，计算代谢动力学参数。结果显示，经静脉给药的 rlailo_SgFe—Fe。0，-Glu符合静脉注射双室模型，方程为c=29．09e4。4I．13P4““。TⅢ㈩ =016h，T-，2(日)：71．65h。 以上结果表明，nano—Fez0。一Glu静脉给药对哺乳动物毒性较小，未见有致突变性。nano— Fezoa—Glu在各主要器官中均有分布，其中肝脏、脾脏中分布最多，血液中的分布与肝脏、 髀脏中的分布呈消长关系，可以推测肝脏、脾脏为其靶器官。nano—Fe：0，_Glu能通过血脑屏 障、血睾屏障和血眼屏障。 关键词：纳米颗粒：安全性评价；毒性；致突变性：示踪剂；药物代谢动力学；药一时曲线 II The Assessment and Pharmacokineti