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PAGE \* MERGEFORMAT6 综述题目： 赫赛汀的简要介绍及其药物联用的进展 何花 0944823 赫赛汀的简要介绍及其药物联用的进展 何花 （中国药科大学生命科学与技术学院 211198） 摘要 ： 赫赛汀(曲妥珠类单抗)是第一个应用于临床治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的人源化单克隆抗体靶向药物。本文主要根据现有文献，简要介绍赫赛汀的基本情况、作用机制及其与其他药物联用，从而更高效地治疗乳腺癌的进展。以便学者更好的了解此抗体药物,为其研究奠定基础。 关键词：赫赛汀；作用机制；药物联用；乳腺癌 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。近年来随着分子生物学技术的进展，人们发现HER-2过度表达与乳腺癌的恶性程度和侵袭性有很大的相关性，约25%-30%的乳腺癌患者有HER-2基因的过度表达。由罗氏公司控股，Genetech公司开发的针对HER-2的抗体赫赛汀 (曲妥珠单抗)，给乳腺癌治疗带来了新的希望。早在2002年，早期乳腺癌赫赛汀辅助靶向治疗的国际临床试验就在中国启动[1]。 2006年11月14日，Genetech公司宣布，美国FDA批准赫赛汀用于治疗进行过手术的早期乳腺癌女性[2]。本文现将赫赛汀相关情况综述如下。 1 药物简介 赫赛汀(曲妥珠类单抗)是一种将人IgG1稳定区及针对HER-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的可变区嵌合在一起的人源化单克隆抗体。该抗体可选择性地作用于人表皮生长因子受体HER-2的细胞外部位，是第一个用于临床治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的靶向药物。 作用机制 乳腺癌阳性患者患病大多是由于体内组织中HER-2受体的过度表达，赫赛汀治疗此病症的主要作用机理有三点：①该药与HER-2受体结合，主要作用于S期，使其生长受阻于G2期[3]，从而抑制肿瘤细胞的增值。②阻碍受体的异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活。干扰P27kipl磷酸化，并进入细胞核内抑制cdk2的活性，使细胞的生命周期终止。③诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒作用（ADCC）。 联合用药治疗HER-2过表达转移性乳腺癌 多项研究已证明,赫赛汀对治疗转移性乳腺癌有明显效果,单药治疗总有效率在25%左右。据临床试验报道[4], 将469例HER-2过度表达的女性转移性乳腺癌患者随机分为单用化疗组与化疗+赫赛汀组,结果赫赛汀提高了肿瘤缓解率, 延长了疾病进展时间(TTP)、中位缓解持续时间和整体生存时间[5]。 3.1 赫赛汀联合紫杉特尔、铂类 顺铂是临床研究中较早与赫赛汀联合应用的药物。且铂类与紫杉类药物联合治疗转移性乳腺癌疗效肯定。使用计算机模型分析认为铂类、紫杉特尔与赫赛汀联合在整个细胞毒剂量范围内均显示很高的协同性。于是进行了这三药联合的研究。A组研究方案为赫赛汀联合紫杉特尔及顺铂, B组为赫赛汀联合紫杉特尔及卡铂。紫杉特尔剂量均为75mg,赫赛汀仍为每周方案, 顺铂剂量是75mg,卡铂剂量按照AUC=6计算。其意向性治疗(ITT)有效率分别为76%和54%，不良反应以粒细胞减少性发热、恶心、乏力为主, 大部分患者可以耐受[6]。均有效提高治疗效果。 3.2 赫赛汀联合泰素剂量密集化疗 郭国湖等报道[7]的赫赛汀联合泰素剂量密集化疗方法治疗人类表皮生长因子受体HER-2过表达晚期乳腺癌的临床研究中，将60例HER-2过表达的晚期乳腺癌病人随机分成两组，并同时应用赫赛汀+ 泰素的方案化疗。其中A组(n = 30) 患者泰素采用剂量密集的每周给药方案为90 mg/ m2; B 组( n = 30)应用常规三周给药方案为175 mg/ m2。结果60例患者可评价客观缓解率(RR) A 组和B组分别为73. 3%和46. 7%，肿瘤进展时间(TTP)分别为10个月和6个月，中位生存期(MST)分别为21个月和13个月，两组相比较差异均有显著性(均P0.01)。详情见表一，A组毒副作用发生率低于B组。则赫赛汀联合泰素剂量密集化疗治疗HER- 2过表达的晚期乳腺癌能明显提高临床疗效。 3.3 赫赛汀联合泰索帝 利用MTT法及流式细胞技术测定单纯赫赛汀组、单纯化疗组以及不同序贯方式赫赛汀结合化疗组对人乳腺癌细胞(MDA-MB543)的抑制率及细胞周期的影响。赫赛汀作用18h后应用泰索帝, 两药联合作用对乳腺癌细胞的抑制率最强(52.10%), 优于单纯化疗组(41.55%)及其他序贯方式作用组,特别是化疗后应用赫赛汀组(P0.01);此时泰索帝抑制率最高为(46.15%)。此种序贯方式与其他序贯方式相比可更有效地将细胞阻滞在G0/G1和G2/M 期，影响细胞的生长及凋亡,而发挥协同作用。数据对比详情见表2及表3 [8],明显看出表3中每一组的抑制率大于表1中相对应组，说明联合用药的药效明显优于单用药组。 3.4