丹参脂溶性成分吸收机理的分析研究.pdf

李莉:丹参脂溶性吸收机理研究 丹参脂溶性成分吸收机理研究 月幼 舀 现代中药制剂是中药现代化的体现。而中药制剂的现代化不仅仅 表现为制剂技术的 “现代化”，更重要的是剂型选择的理论基础、处 方筛选、工艺优化及质量评价中指标与方法的 “现代化”。本项研究 的目的是通过生物药剂学和药物动力学研究的最新手段和模型，为中 药制剂的剂型选择、处方筛选、工艺优化、质量评价提供新思路和新 方法。 生物药剂学是研究药物及其剂型在体内吸收、分布、代谢与排泄 过程，阐述药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系 的科学。研究生物药剂学旨在为正确评价药剂质量、设计合理的剂型、 处方筛选、工艺优化，为临床合理用药等提供科学依据，使药物发挥 最佳的治疗作用。药物动力学系应用动力学原理与数学处理方法，定 量地描述药物通过各种途径进入机体内的吸收、分布、代谢和排泄等 过程的动态变化规律，即研究体内药物的存在位置、数量 (或浓度) 与时间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。生 物药剂学与药动学经过三、四十年的发展，己取得重大成就，如根据 机体的生理功能以及临床用药需求设计了控释制剂、择时释药制剂 等;研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠 定了基础;为了满足现代医疗需要，粘膜给药和经皮给药等新的给药 方法迅速发展;应用药物动力学的原理和方法定量地探讨药物制剂的 生物利用度，提供评价药物制剂体内质量的指标，方便开发出高效、 速效、长效、低毒、副作用少的药物制剂。生物药剂学与药物动力学 的模型和方法已经广泛应用于化学药品、生化药品和抗生素类药品的 研究。 口服给药是临床最常用的给药方法。大多数的口服吸收包括:(1) 前 言 制剂崩解;(2)药物溶解进入水相:(3)通过细胞膜进入全身循环。 由此可见，口服给药制剂欲发挥全身作用，吸收是关键。要使药物达 到作用位点，就必须克服药物水溶性、稳定性、透膜性等对吸收过程 产生的阻碍。如果中药有效成分的生物药剂学性质差，那么就应该考 虑选择合适的剂型，采用制剂手段，通过调节有效成分的释放速度与 程度来改善体内吸收的速度与程度，进而影响药物效应的产生。显然， 口服中药制剂研究水平的提高，有赖于深入的揭示释放与吸收规律及 其影响因素。现代生物药剂学与药物动力学研究吸收的方法包括原位 肠道灌注模型、离体翻转肠囊法、Ussing转运室模型、小肠组织片法、 刷状缘囊泡法、肠裸法、Caco-2细胞模型、游离小肠上皮细胞模型、 整体实验 (体内实验)采用隔室模型和统计矩等方法解析吸收过程等， 为中药及其制剂的现代化研究提供了可能。目前中药口服制剂研究通 常只是建立在崩解度、体外释放度 (溶出度)测定的基础上。而体外 研究难以模拟体内环境，常不能揭示体内过程的实际规律，使得制剂 处方设计和质量评价往往较为片面，造成制剂处方和工艺的合理性在 临床试验前都不能得到确证，因此研究工作盲目性较大，成为中药制 剂现代化研究中急需解决的关键问题。 人类结肠癌细胞系 (Caco-2cellline)来源于人类结肠癌细胞，在 常规细胞培养条件下即可自发分化成小肠上皮样细胞，具备了与吸收 相关且与小肠极相似的特征:①发育良好的微绒毛;②刷状边缘酶的 极化分布;③细胞间的各种连接，特别是紧密连接 (tightjoint,TJ); ④单层细胞两端的分化，一端分化后细胞表面有微绒毛出现，类似与 小肠上皮细胞面向肠腔的粘膜侧 (又称顶侧，apicalAP)，另一端 分化后类似小肠上皮面向肠壁的基底膜侧 (又称底侧，basolateral, BL);⑤具有多种与药物代谢有关的酶和转运蛋白等。作为细胞模 型，在药物吸收过程的研究中具有如下优势:Caco-2细胞来源于人体 结肠癌细胞，与人体同源性好;细胞易于培养且生命力强，可以大规 模的培养应用于实验，而不存在动物伦理的问题;细胞均质性好，实 验结果重现高;实验操作简单、大大节约实验成本等。目前肠道上皮 李莉:丹参脂溶性吸收机理研究 细胞培养技术己越来越广泛地应用于药物口服吸收机制的研究。在 1997年的第四届药物吸收国际会议上，50%以上涉及药物离体吸收或 体