乙肝抗病毒药物综合分析.docVIP

乙肝抗病毒药物综合分析 我国是乙肝大户，有1.2亿乙肝病毒携带者，其中，乙肝患者有3000万人以上，目前，乙肝病毒已成为严重威胁我国人们身体健康的主要传染病之一；乙肝疫苗可预防在未感染人群中的传播，但对已感染乙肝病毒的人群，还需用药物进行治疗，控制和杀灭乙肝病毒的手段有生物制剂、核苷类化学药、中药等药物治疗，在众多治疗药物中，还未能真正清除体内乙肝病毒的药物，甚至，有些药物在停药或病毒产生耐药性后，病毒出现爆发性扩增，造成肝脏严重损伤。要发现并开发出更有效的抗乙肝病毒药物，只有充分了解乙肝病毒具有独特的病毒特征和感染复制周期的特点，，才能找到更有效预防和治疗乙肝病毒的方法或手段。本文从以下几方面进行阐述和分析，以图找到更合理、科学的药物开发方向和治疗手段；内容包括：1、乙肝病毒结构及复制周期的特殊性分析；2、控制和杀灭病毒关键环节的分析；3、现已上市和正在研发的抗乙肝病毒药物优点及存在不足的分析；4、形成更有效抗乙肝药物的可能途径。 一、乙肝病毒结构及复制周期的特殊性分析 乙肝病毒从其感染周期及结构上，都具有与其他病毒不同的特征；首先从结构上，感染型乙肝病毒颗粒具有以下特征： 有两层外鞘蛋白结构保护核心乙肝DNA，其中外层是由脂质双层膜镶嵌乙肝病毒表面抗原（HBsAg）构成，内层由乙肝病毒核心抗原(HBcAg)包裹，乙肝病毒DNA依附在核心抗原上。 乙肝病毒DNA双链中正链是不完整、有缺失，需要在进入细胞核，在DNA聚合酶作用下延长形成完整的正链。 在细胞核中形成的完整、闭合的双链DNA(ccDNA)具有对细胞中DNA酶、药物等形成抗性的特征。 乙肝病毒感染复制具有以下特征： 乙肝病毒具有嗜肝细胞特征，而引导病毒进入肝细胞的决定因素在于乙肝病毒外层膜结构，HBsAg是导向病毒颗粒进入细胞的关键因素，而脂质双层膜结构容易与肝细胞膜融合，使乙肝病毒顺利进入肝细胞内。 包裹DNA内层的HBcAg的作用既有保护病毒DNA被细胞质中DNA酶的破坏，同时可导向病毒DNA进入高尔基氏体和细胞核中。 在细胞核中DNA聚合酶的作用下，以负链为模版，延长正链，两条DNA链以共价、闭环的形式存在（cccDNA）。 cccDNA在转录酶的作用下，形成mRNA和tRNA，mRNA在细胞浆中翻译HBcAg和HBsAg，tRNA作为模版，在逆转录酶的作用下，形成乙肝病毒DNA负链，以负链为模版，在DNA聚合酶作用下，复制不完整的正链，在整个的逆转录和复制的过程中，tRNA和DNA负链都必须附着在HBcAg蛋白上进行。 形成的外包裹HBcAg的病毒双链DNA可进入两条通道，一条通道再次进入细胞核，形成cccDNA，另一条通道进入高尔基氏体，形成由HBsAg镶嵌的脂质双层膜的完整乙肝病毒颗粒，细胞以“吐泡”的方式排出乙肝病毒。 完整的乙肝病毒颗粒具有传播感染能力，而在肝组织中感染途径主要以细胞间桥（细胞间通路）进行扩散为主，其次肝组织组织液间传播，以至整个肝组织细胞中都存在乙肝病毒。 乙肝病毒感染肝细胞，并不象许多病毒感染后引起细胞破裂或坏死，乙肝病毒并不直接损伤肝细胞，只是间接影响肝细胞蛋白质合成及肝细胞再生，直接对肝细胞发生破坏和损伤的是激发自身免疫系统，从而发起对带有异种抗原的肝细胞攻击。 二、控制和杀灭乙肝病毒关键环节的分析 防止乙肝病毒对肝细胞的侵入并在肝细胞中的扩增，是控制和杀灭乙肝病毒的关键。从乙肝病毒的结构特征和复制、装配的特点，通过控制和抑制以下环节，都能有效达到阻止乙肝病毒对肝细胞的侵入及病毒扩增： 乙肝病毒颗粒的外层膜（脂质双层膜镶嵌HBsAg）是引入病毒进入细胞的关键，如破坏此层膜结构，将阻断乙肝病毒进入肝细胞及阻断乙肝病毒在肝细胞间的传播。理论上，使用表面活性剂，可破坏膜结构，以阻断病毒侵入肝细胞；通过HBsAg免疫疫苗激活免疫系统产生抗体或注射HBsAg抗体，通过“空间位阻”效应，可阻断乙肝病毒进入细胞，也可通过激活免疫系统，将病毒体清除。 控制或抑制cccDNA转录mRNA、tRNA，或加速病毒mRNA、tRNA破坏。如阻断了mRNA的形成，就可阻断HBcAg及HBsAg以及逆转录酶蛋白产生，如阻断了tRNA的形成，就阻断了RNA逆转录DNA。要达到此目的有三条途径：a、抑制cccDNA转录RNA的启动子，但cccDNA是以共价、闭环的结构存在，外界因素很难对其结构发生攻击；b、抑制或阻断转录酶的作用，DNA转录RNA是通过RNA转录酶的作用完成的,但RNA转录酶是肝细胞自身存在的酶，如抑制了RNA转录酶，则肝脏中其他功能蛋白的形成将被抑制，毒性比较大。c、加速病毒mRNA、tRNA的破坏，干扰素的抗病毒作用的机制可以给予启示，IFN的抗病毒活性主要通过三条途径完成：双链RNA依赖的蛋白激酶途径(PKR，可抑制病毒蛋白的翻译)、2