生物技术药物的特点.pptVIP

第十九章 生物技术药物制剂 主讲教师：杜 艳 山西医科大学药剂教研室 第一节 概 述 一、基本概念 生物技术是应用生物体或其组成部分，在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。 现代生物技术是应用基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程，以生物体为依托发展各种生物产业的技术。 核心是基因工程技术。 二、 生物技术药物的特点 剂量小，药理活性高 稳定性差，极易失活 分子量大，胃肠吸收少 半衰期短，作用时间短 二、 生物技术药物的特点 多肽、蛋白质药物使用剂量小，药理活性高，副作用少，很少有过敏反应。 稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活。 药物分子量大，还时常以多聚体形式存在，很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层，故吸收很少，不能口服给药，一般只有注射给药，不方便长期给药的病人； 另外很多此类药物的体内生物半衰期较短，从血中消除较快，因此在体内的作用时间较短，没有充分发挥其作用。 三、 蛋白质的结构与性能 1. 氨基酸的结构与分类 氨基酸是组成蛋白质的基本单元。 除少数氨基酸为二氨基一羧基结构外，大多数氨基酸含一个氨基和一个羧基。 构成蛋白质的氨基酸均为L型α-氨基酸： H R - Cα- COOH NH2 根据侧链R结构和性质，氨基酸可分为： 脂肪族 极 性 正电性 芳香族 杂环族 非极性 负电性 根据侧链结构的不同，氨基酸可分为脂肪族、芳香族和杂环氨基酸。 根据侧链的亲水性不同，可分为极性（含 -H，-OH，-SH，或-CONH2）和非极性氨基酸。 根据电荷不同分为正电性与负电性氨基酸。 2. 肽的结构 一个氨基酸的羧基与另一氨基酸的氨基脱去1分子水而生成肽。 H H -H2O H O H H2N-C-COOH + H2N-C-COOH → H2N-C-C-N-C-COOH R1 R2 R1 H R2 肽键(共价键、酰胺键） 两个氨基酸组成的肽称为二肽，10个以上氨基酸组成的肽称为多肽。 3. 蛋白质的结构 蛋白质是由20多种L型α-氨基酸通过肽键相连而组成。 蛋白质的分子量一般在5×103~5×106。 蛋白质结构中的化学键包括: 一级结构是指蛋白质多肽链中氨基酸的组成与排列顺序，是由共价键相连的。一级结构是区别不同蛋白质最基本、最重要的标志。 二级结构为多肽链的有规律或无规律的折叠方式，包括α螺旋与β折叠结构等。 三级结构是指螺旋或折叠的肽链的空间排列组合方式；每条多肽链都具备固有的三级结构，称为蛋白质的亚基。 四级结构则是指两个以上的亚基通过非共价键连接而形成的空间排列组合方式。 4. 蛋白质的理化性质 旋光性 紫外吸收 两性电解质 胶体性质 蛋白质的不稳定性 1、蛋白质中的共价键破坏引起不稳定性 蛋白质的水解：蛋白质在酸、碱、酶的催化下可发生肽键的水解与脱酰氨基作用，产生多肽片段、氨基酸或氨基酸残基等； 蛋白质的氧化：在氧化剂存在下，蛋白质中的某些氨基酸侧链（如-SH和-SCH3）很容易被氧化，结果使蛋白质失活，或引起聚集等； 消旋化作用：蛋白质在碱水解中常伴有某些氨基酸的消旋化作用，使氨基酸成为非代谢形式； 二硫键断裂及交换：加热可引起二硫键的断裂或交换，而二硫键的破坏可严重影响蛋白质的生物活性。 2、蛋白质中非共价键的破坏可导致蛋白质变性。 在某些物理、化学的条件下，蛋白质分子的高级结构受到破坏（但一级结构未被破坏），结果引起蛋白质生物活性的损失和理化性能的改变，这就是蛋白质的变性。 蛋白质变性因素：温度、pH值、盐类、有机溶剂、表面活性剂、机械应力、超声波、光照等。 蛋白质药物评价方法 理化分析和检测 —紫外和荧光； —液相色谱(HPLC) —圆二色谱(CD) —红外光谱(IR) —电泳技术 —质谱 —DSC和X射线粉末衍射 生物学方法 免疫学方法 第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺