自免肝临床研究进展概念.docVIP

自身免疫性肝病临床研究进展 自身免疫性AILD)是因机体自身免疫反应过度导致的肝组织损，诱发肝功能异常以及出现相应症状体征的一组疾病，自身免疫性肝炎（）、原发性胆汁性肝硬化（）、原发性硬化性胆管炎（）等。部分AILD 既具有AIH的特征，同时又符合PBC或PSC临床和病理学特征，故称其为重叠综合征（OS） [1]。上述疾病均可发展至终末期肝病。 的诊断与治疗 AIH 是一种因免疫系统对自身肝细胞的耐受被打破，进而对肝细胞产生免疫介导损伤的慢性疾病。最新调查显示：AIH 在欧洲人群的患病率为 17.3～19.4/10 万人；年发病率 0.5～ 2/10 万人。约 56%患者出现肝纤维化，12%患者进展至肝硬化[2]。AIH 主要临床特点为高丙种球蛋白血症﹑界面性肝炎、血清出现自身抗体和对糖皮质激素治疗具有较好的应答[3]。AIH可有肝脾肿大、黄疸和其他慢性肝炎的症状和体征。约10%可快速进展至肝衰竭[4]。根据血清自身抗体谱的不同，可将AIH分为2个血清学亚型:Ⅰ型AIH约占 AIH的60% ～ 80％，以抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗可溶性肝抗原 / 肝胰抗原抗体（SLA/LP）阳性或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）阳性为其特征；Ⅱ型 AIH主要发生于儿童，以抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体（LKM-1）或抗肝细胞胞浆Ⅰ型抗体（LC-1）阳性为特征[5]。此外，部分AIH患者ANA 、SMA 、SLA/LP 等常规自身抗体可呈阴性。 临床上发现不明原因出现急慢性肝功能异常患者，需警惕存在此类不典型 AIH 的可能。 AIH 诊断主要是基于临床表现﹑实验室检查和组织学检查进行综合的评价，在排除其他诸如病毒性和药物性肝损伤等因素后方可明确诊断[]。血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高、界面性肝炎伴或不伴小叶性肝炎或中央 - 汇管区桥接样坏死以及存在自身抗体（ANA 、SMA 、LKM-1 和 SLA 等）是AIH的主要诊断依据[]。 国际AIH组织于1999年修订了 AIH 的评分系统[]。为了便于临床应用，该组织于2008年又发表了简化AIH评分系统[]，目前国内对于AIH的诊断主要借助该评分系统。简化标准对中国人群 AIH 疑似病例诊断的敏感性和特异性均与修订标准无显著性差异，但前者在诊断非典型 AIH（如：自身抗体阴性、血清 IgG水平正常或仅低水平升高）时建议与1999年修订标准结合使用以避免漏诊[1]。此外，美国肝病协会于 2011年更新了 AIH 诊断指南，其中 AIH 的诊断标准：（1）ALT 值＞5 倍正常倍上限；（2）IgG＞2 倍正常值上限和／或 SMA 阳性；（3）汇管区淋巴细胞、浆细胞浸润和中到重度界面性肝炎[1]。AIH 的治疗首选免疫抑制剂。根据美国肝病研究会（AASLD）推荐，一般使用联合方案（泼尼松龙30mg/d 和硫唑嘌呤50mg/d）作为AIH的初始治疗。在病情达到缓解后（症状消退，血清ALT和AST、胆红素和血清 IgG 水平恢复正常，以及肝组织学改善）仍需长期维持治疗。联合治疗对自身抗体阴性的AIH患者也具有同样的效果。一项为期24个月的临床随访研究中 ，发现约 86%（11/17）自身抗体阴性的AIH 患者接受联合方案治疗后血清生化指标达到缓解，与自身抗体阳性者的87%无显著性差异[1]。此外，我们还发现，启动联合治疗后最初3个月内血清转氨酶水平恢复正常的患者2年内的完全生化缓解率为86%，高于非正常组的27% 。患者接受联合治疗最初3个月内血清转氨酶的恢复情况有助于预测长期的完全缓解[1]。布地奈德、环孢素、他克莫司、霉酚酸等亦具有一定的使用价值。近年来，免疫调节治疗越来越受到关注。调节性T细胞（Treg）在AIH发病过程中功能受到抑制 ，Taubert 研究证实肝内 Treg细胞水平与患者对激素治疗的应答相关，且在治疗过程中逐步被耗竭。这也解释了部分患者在停药后出现复发的原因[1]。一些能够改善Treg 功能的药物也逐步开始应用，诸如维甲酸和白介素 -2等。生物制剂如利妥昔单抗、英夫利昔单抗等亦被证实对难治性 AIH有较好的疗效[]。 Longhi通过将外源性的 Treg 细胞输入2型AIH患者体内，患者的炎症表现得到一定的控制[]。这给 AIH 的免疫调节治疗提供了一种新的思路，但其疗效及长期的安全性尚需通过进一步的临床试验来验证。对于已进展至严重终末期 AIH 而言，Andrew 认为试验性使用糖皮质激素治疗同时积极评估是否具备肝移植治疗的适应证依然是最为有效的治疗方法[]。2 PBC 的诊断与治疗PBC 是一种成人慢性进行性胆汁淤积性自身免疫性肝脏疾病，早期主要症状为瘙痒和乏力；晚期主要并发肝功能失代偿及门脉高压，也可因胆汁淤积