叶酸代谢酶基因MTHFR、MTR多态性及膀胱癌遗传易感性及及RASSF1A基因启动子区甲基化关系的研究.pdf

目 录 一、摘要 中文论著摘要……………………………………………………………………”l 。 英文论著摘要……………………………………………………………………·6 二、英文缩略语………………………………………………………………………12 三、论文 论文一 前言………………………………………………………………………………………………………“。13一 日U吾………………………………………………………………………………………………………“ 材料与方法………………………………………………………………………16 结果………………………………………………………………………………………………………”21 讨论………………………………………………………………………………………………………”35 结论………………………………………………………………………………………………………“39 论文二 前言………………………………………………………………………………………………………“40 日U舌………………………………………………………………………………………………………“4U 材料与方法………………………………………………………………………41 结果………………………………………………………………………………………………………一44 讨论………………………………………………………………………………………………………”46 结论………………………………………………………………………………………………………··50 四、本研究创新性的自我评价………………………………………………………51 五、参考文献…………………………………………………………………………52 六、附录 综j遣………………………………………………………………………………………………………”59 在学期间科研成绩………………………………………………………………7l 致谢………………………………………………………………………………72 个人简历…………………………………………………………………………·73 刖 舌 世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第九位，在我国，膀胱癌发病率居 恶性肿瘤的第十位，近年来膀胱癌发病率及死亡率有增高的趋势。大量流行病学 研究发现吸烟和接触化学致癌物是膀胱癌的主要致病因素。其它可能的致病因素 还包括人造甜味剂、咖啡、染发剂、长期饮用砷含量高的饮用水等。然而接触同 样的环境危险因素，却只有小部分人发生膀胱癌，这提示不同的个体对膀胱癌有 遗传易感性。体内与肿瘤相关基因DNA序列的改变赋予个体不同的遗传背景，引 起个体或群体对恶性肿瘤易感性的差异，近年来，随着对肿瘤遗传易感性研究的 增加，肿瘤相关基因多态性的研究越来越被学者重视。 流行病学研究发现低叶酸摄入水平会增加肿瘤的发病风险，这主要是因为低 叶酸摄入会导致DNA合成障碍和DNA甲基化状态紊乱。叶酸在体内的代谢过程 即是一碳单位的转运过程，一方面，叶酸以5．甲基四氢叶酸(5．TI-球)的形式合成 SAM是体内通用甲基供体；另一方面，叶酸以5，10．亚甲基四氢叶酸 (5，1 对于机体极其重要，若此代谢过程出现异常并长期存在，则很有可能导致癌变。 叶酸代谢酶基因存在众多的单核苷酸多态，这些基因单核苷酸多态可通过改 变酶活性进而影响叶酸在体内的合成和代谢。因此我们假设叶酸代谢酶基因 MTHFR和MTR多态位点的存在可能会影响叶酸的合成和代谢，进而可导致DNA 的合成障碍和DNA的甲基化状态紊乱。DNA甲基化状态紊乱包括全基因组低甲 基化或特异性基因高甲基化，而全基因组低甲基化又常常伴有肿瘤抑癌基因的高 甲基化，这都有可能导致膀胱癌的发生。 本课题探讨叶酸代谢酶基因MTHFR和MTR多态性与膀胱癌遗传易感性的关 系，同时初步探讨抑癌基因RASSFlA基因启动子区甲基化状态与叶酸代谢酶基 因MTHFR多态性之间的关系。 材料和方法 本课题采用以医院为基础的病例对照研究设计，研究对象为东北地区的汉族 居民，病例组膀胱癌患者312例，对照组325例。病例组是在中国医科大学附属盛 京医院泌尿