天然产物化合物及衍生物的组合合成.docVIP

天然产物类似物库的组合合成 【摘要】 天然产物是药物先导化台物的重要来源。组合化学技术在天然产物的研究中起着越来越重要的作用。目前巳构建并合成了许多以天然产物为模板的化合物库，为基于天然产物的药物研究开辟了广阔的空间。 【关键词】 天然化合物 组合合成 组合化学 一、引言 利用天然产物作为药物来治疗人类疾病可以追溯到距今约4 000 多年前。此后,有机合成药物逐渐成为临床治疗药物的主要来源,尤其是合成一些具有生物活性的天然结构化合物更吸引了人们的注意力。组合化学的出现,加快了合成化合物的速度, 通过高通量筛选,可以加快药物先导化合物发现的进程。因而采用组合化学的方法合成以天然活性化合物为模板分子的化学库,将会对药物发展产生巨大的影响。 现代分离分析技术及微量快速大规模的筛选方法的发展为天然药物的研究提供了有效的手段。尽管如此，如何从含有结构复杂的天然产物中找到具有特定生物活性的化合物仍然是一项很困难的工作。组合化学技术具有强大的制备能力，能生成大量的不同结构类型的化合物，可以进一步研究天然产物的结构活性关系．发现活性更好、毒副作用更小的天然产物的衍生物或类似物。因此，组合化学的应用将使天然产物的研究进入一个新的发展阶段。 二、以天然产物为模板的化合物库的构建方法和策略 构建以天然产物为模板的化合物库，能够为高通量药物筛选提供大量含有丰富结构多样性的化合物。以化合物库所提供的大量的构效关系信息为基础，研究人员可以对药物的药理活性和药代动力学性质进行研究，对结构进行修饰或优化，提供简便有效的合成方法，从而得到药物先导化合物甚至药物本身。 人们已经合成了许多以天然产物为模板的化合物库。目前，天然产物化合物库的合成所采用的是比较成熟的组台化学方法。化合物库的合成大多以生物合成的中间体为起点。该方法的优点是可以方便快速地产生化合物库，而且可以在保留天然产物的母体结构的前提下对中间体结构进行修饰。通过引入不同的取代基，可以避免因母体结构的改变使活性丧失．但是，由于所修饰的部位和引入基团的种类受到天然产物前体结构的限制，使分子多样性受到一定程度的限制。 目前应用组合化学方法已经构建并合成了多种类型的天然产物化合物库。 三、天然化合物的组合合成 1．糖类 糖类广泛分布于生物体内，占植物体干重的80％一90％，在生物合成反应以及许多基本生命过程中起着十分重要的作用。糖类尤其是糖与非糖物质结合而成的甙不少具有重要的生理活性。对糖类的研究一直是一个热点和难点领域。随着合成方法的发展，合成了一些糖化合物库。Hong等用液相方法合成了包括了72个化合物的水溶性半乳糖甙库，用于考察对由细菌毒素产生的对受体结合过程的抑制作用[1](图式2)。以不同的基团x和R，平行合成了3个化合物库。他们通过三烷基膦促进的叠氮化合物与羧酸的反应形成酰胺键。该合成反应的特点在于其副产物或试剂是易挥发的或是溶于有机溶剂，在组合合成中能方便地经蒸发或萃取除去，脱保护后只留下水溶性的产物。 2．脂肪酸 脂肪酸及其代谢物是一类重要的天然产物。作为第二信使，它们在细胞内的信号传导中起着关键的作用；另外，还可以作为一种激素调节大量的生理过程。chang等构建并合成了脂肪酸类化台物神经酰胺的化合物库[2]。其代表性化合物的合成方法如图式3，是由中心(鞘胺醇)和尾部(固相上连接的硝基苯酚酯)两部分在四氢呋喃中反应．经过一步过滤即能获得高纯度的产物，共合成了528个化合物。生物活性试验发现了数个化合物对u937白血病细胞有诱导凋亡的作用；同时还发现含β半乳糖的一系列化合物在10μM对NF—κB具有明显的活化作用。 3．甾体化合物 天然存在的甾体类成分很多．包括强心甙、甾皂甙类、胆酸类等多个类型。许多甾体类化合物有独特的生理活性，在临床上起着重要的作用。皂角甙是甾体和三萜的甙，广泛分布于植物中，是许多药用植物的主要活性成分。Yu等在皂角甙衍生物库的合成中采用随机酰化和随机糖基化的双随机策略。库的台成包括随机酰化、随机糖基化及脱保护三步反应，在液相中几乎等量地得到了包括单糖甙原料到五糖甙在内的全部16个可能的化合物(图式4)。 4．黄酮类化合物 黄酮类化合物是广泛存在于自然界中的一类天然产物。其生理活性广泛，包括心血管活性，抗炎活性、抗肝脏毒、抗菌和抗病毒等。因此，以黄酮类化合物为模板的创新药物研究是很有意义的。苯并吡喃酮是黄酮类化合物中重要的一种母体结构。研究表明．许多具有苯并吡喃酮结构的天然产物具有一定的药理活性，如山油柑碱具有抗肿瘤作用，咖马林则是一种选择性的蛋白激酶抑制剂。Bhat等将液相法与树脂捕获技术相结合，合成了苯并吡哺酮类化合物库[3] (图式7)。其方法是将一个二级胺与固相载体相连形成固载化的二级胺A，与炔烷基酮反应产生固载化烯胺酮B，通过简单的过