多糖衍生化手性固定相.PPT

（二）两个异构体有完全相反的药理作用 （三）一个异构体有毒或有严重的副作用 （四）两个异构体存在不同的性质的活性，可开发成两个药 （五）两个异构体活性不同，合并用药有利 茚达立酮 1 2 3 4 ⊙概述 ⊙外消旋体拆分 ⊙前手性原料制备手性药物 ⊙利用手性源制备手性药物 内 容 第二节 外消旋体混合物 外消旋体化合物 外销旋固溶体 具有一定光学纯度的立体异构体的纯化 分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对映体的含量不等。 M S S R R 外消旋化合物 外消旋混合物 T T P107 M M’ 对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。 对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。 非对映体结晶法 (dl)-A + (l)-B (d)-A-(l)-B + (l)-A-(l)-B n盐 p盐 溶解度差异变大 (d)-A-(l)-B (l)-A-(l)B 结晶 离解 (l)-B (d)-A (l)-B (l)-A 外消旋酸与光学纯的碱；外消旋碱与光学纯的酸 形成非对映体盐，物理化学性质差异增大，可方便分离得到两种盐，然后解离脱掉拆分剂（即光学纯的碱或酸）。 P108~112 拆分剂的种类 三、色谱拆分法 色谱拆分法 气相色谱法 液相色谱法 超临界色谱法 毛细管电泳法 手性试剂衍生法 直接色谱拆分法 手性流动相添加剂法 手性固定相法 P118~119 手性固定相(chiral stationary phase)法 Chiral Stationary Phase 两对映体与手性固定相的作用强度不同，据此得以分离两对映体。 Pulse Feed Mobile Phase 目前已开发和应用的CSPs 1.蛋白质类键合相； 2.多糖衍生化手性固定相； 3.Pirkle刷型手性固定相； 4.环糊精手性固定相； 5.配位基交换型手性固定相； 6.手性分子烙印固定相； 手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中，由于空间构型不同，其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差异，据此实现手性溶质的分离。 手性识别机理（1）----三点作用原理 手性识别机理（2）----手性空穴与包容 操作不连续 固定相利用率低，产率较难提高 流动相消耗大，产品高度稀释，蒸发回收能耗高 手性固定相法的优缺点 拆分范围广，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物质。 可实现大量制备，开发速度快。 移动床(moving bed)色谱法 a)普通色谱：不能连续操作，否则后出发的兔子总会追上先出发的乌龟。 b)如果跑带向后移动的速率界于龟兔移动速率之间，则乌龟会随跑带向后移动，而兔子则仍向前运动，故可连续将龟兔放入跑带。 龟兔赛跑的思想应用于色谱分离即为移动床：吸附剂（或称固定相）从上往下移动，而流动相从下向上移动。从而强保留组分随固定相逐渐下移，而弱保留组分则随流动相逐渐上移。 这时可实现连续生产，与普通的色谱操作相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产品浓度高，产率提高。 但要移动固定相颗粒，操作困难，固定相亦易破碎。 移动床色谱(Moving bed chromatography) 模拟移动床色谱(Simulated moving bed chromatography) 色谱柱不动，原料液入口、洗脱液入口、萃取液（含强吸附组分）和萃余液（含弱吸附组分）出口等四个进出口位置周期性沿流动相方向依次同时前移至下一根柱子出口，以四个进出口位置为参照物，则相当于色谱柱（即固定相）相对于流动相后移，达到与移动床相同的效果：操作连续，同时也克服了固定相真正移动的缺点。 街头的霓虹灯看上去是灯在移动，但实际上只是灯的颜色在变化，灯并未移动。 第四章 手性药物的制备技术 1 2 3 4 ⊙概述 ⊙外消旋体拆分 ⊙前手性原料制备手性药物 ⊙利用手性源制备手性药物 内 容 临床药物 1850种 天然和半合成药物 523种 化学合成药物 1327种 非手性6种 手性517种 非手性799种 手性528种 以单个对映体给药509种 以外消旋体给药8种 以单个对映体给药61种 以外消旋体给药467种 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。 各国药政部门规定在申报具手性的新药时