Rev-erbα和Rev-erbβ与生物节律能量代谢.docVIP

Rev-erbα和Rev-erbβ与生物节律、能量代谢 摘要： Rev-erbα和Rev-erbβ是核受体家族成员。它们有相似的结构和功能，广泛参与调节生物钟基因、脂、糖代谢以及细胞分化等机体一系列的生理和代谢活动。研究表明：Rev-erbs是机体生物钟紊乱，脂、糖代谢异常，甚至肿瘤发生的重要调节因子之一，因此对Rev-erbs的研究受到科学家的极度重视。文章就Rev-erbs的结构、组织分布、转录调节机理及其参与调节机体生物钟紊乱，脂、糖代谢作以综述。 关键词：Rev-erbα Rev-erbβ 核受体 生物钟 能量代谢 核受体是一大类转录调节因子，其可直接将胞外激素信号和核内基因转录联系起来，在生物体中广泛调节机体各种生理代谢过程[1,2]。Rev-erbα（nuclear receptor subfamily 1，group D member 1，简称NR1D1，又称Rev-ErbA-α、THRAL、EAR-1）于1989年首次被发现，并以孤儿受体被描述[3,4]。Rev-erbβ（nuclear receptor subfamily 1，group D member 2，简称NR1D2，又称Rev-ErbB-β、 RVR、 EAR-1R、BD-73），于1994年被发现并命名，是核受体亚家族1D组第二个发现的成员[5 ]。早些年，由于没有发现这两个核受体确切的配体，故它们一直被认为是孤儿核受体[6-8]。直到2007年Raghuram S.等[9,10]发现原血红素/铁卟啉为Rev-erbs的天然配体以来，人们才对Rev-erbs的功能及可能参与机体生理、病理过程有了更进一步的研究热情。 1 Rev-erbs的基因定位与组织分布 1.1 Rev-erbs基因定位 Rev-erbs是核受体超家族两个独特的成员，广泛存在于人、鼠、鸡、果蝇、线虫等生物体。人Rev-erbα基因定位于17q21.1，全长约7.9kb，而Rev-erbβ基因定位于3p24.2，全长约5.0 kb。它们的基因结构也很相似，都含有8个编码蛋白质的外显子。人的Rev-erbα、Rev-erbβ蛋白质分别是由614和579个氨基酸残基组成的核内蛋白质。Wang J D等[11]通过细胞核染色及免疫荧光定位技术研究发现内源性的Rev-erbβ常存在于细胞核膜上。这种存在方式可能利于将胞外激素信号和核内转录联系起来，充分发挥核受体转录调节功能。 1.2 Rev-erbs的组织分布 Enmark E.等[12]通过定量PCR技术发现Rev-erbs在多数生理系统中均有一定量的表达，如中枢神经系统（CNS）、内分泌系统、消化系统、生殖系统等；同时发现其高表达集中在外周组织，特别是能量需求大的组织中，如骨骼肌、脂肪组织、脑组织、肾脏、肝脏等有较高的表达。Preitner N等[13,14]认为在哺乳动中，Rev-erbα在肝脏、骨骼肌、脂肪组织、睾丸和大脑中高表达。Rev-erbβ在小鼠体内的表达表明，在大多数生理系统（内分泌系统，胃肠系统，生殖系统，心肺系统等）中Rev-erbβ表达量较低，而在CNS中具有极高的表达。结合Rev-erbs组织、细胞中分布和表达，可以推测它们可能广泛参与中枢神经系统控制反应、维持能量和脂、糖代谢平衡等多种生理过程。 2 Rev-erbs的结构与转录调节 2.1 Rev-erbs的结构 据氨基酸序列和蛋白质空间结构分析，可知Rev-erbα、Rev-erbβMarc R.R等[17]表明，至少有48个已鉴定的核受体存在人体中。这些核受体都具有非常相似的结构，即它们的氨基末端具有一个氨基酸可变区（A/B域）和一个高度保守的DNA结合区（C域或DBD区），紧接着为铰链区（D域），羧基末端为配体结合区（E域或LBD区）。另外，多数核受体在配体结合区后还有一段激活功能区（F域或AF2区）。Rev-erbα是由甲状腺受体α反义链编码的产物，两者之间有269个核苷酸的重叠序列。人Rev-erbα和Rev-erbβ结构都有一个非典型的LBD区，都缺少羧基末端激活功能结构域[13,18,19]（见图1）。通过氨基酸序列分析可知：Rev-erbα和Rev-erbβ的DBD区的相似度高达96% 以上，LBD区相似度为85%左右；进一步说明了它们可能共同参与某些靶基因的转录调节。在非哺乳动物果蝇和线虫中存在同源分子，即蜕皮激素调节因子E75（见图1）。 图1：核受体Rev-erbα、Rev-erbβ 人体中，约有一半以上的核受体已被证明经其特异配体激活而发挥转录调节功能[18]。这些核受体通常以二聚体（同型或异型）的形式直接与其附近特定的同源靶DNA序列接合，并以依赖配体的方式调节靶基因转录效率的。由于配体与核受体的LBD区接合，引起核受