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第一节 概述 ? 第二节 几种重要抗生素的生物合成;第一节 概述 一、抗生素的发展概况 二、抗生素分类及重要的抗生素种类 三、半合成抗生素 四、抗生素的作用机制;一、抗生素的发展概况;1929年Fleming发现了青霉素 1943年Waksman发现了链霉素 Waksman的定义：微生物在其代谢过程中产生的，具有在低浓度下抑制它种微生物生长及活动，甚至杀死它种微生物的化学物质。;抗菌素与抗生素： 从上世纪40年代抗生素被用于临床，至50年代中期，由于只有青霉素、链霉素、四环素等少数品种，而且它们都是抗菌的，因此将其改称为“抗菌素”。 以后发现了还有抗肿瘤、抗虫的活性，因此认为按其原意译为“抗生素”（antibiotic）更合适。;几点说明： 1、活性物质的来源是微生物。 2、低浓度下产生作用，一般10－50ppm。 3、有选择性抑制作用。 4、包括完全微生物产生的，半合成的，化学合成的，但是生源是微生物的。; 在医用微生物发展的初期，即十九世纪七十年代，法国的巴斯德(Pasteur)发现某些微生物对炭疽杆菌有抑制作用，就提出了利用一种微生物抑制另一种微生物的现象来治疗传染病的设想。 同一时期，俄国梅契尼科夫也在实践中利用拮抗现象来同致病菌作斗争，他建议用乳酸杆菌来抑制人体肠道内寄居的有害腐生菌。 1896年有人从青霉菌中分离出一种结晶物质—霉酚酸，这种酸能抑制炭疽杆菌的生长。 十九世纪末，又有人从绿脓杆菌的培养液中提出一种具有拮抗作用的物质，称为绿脓杆菌脂，可以用来治疗化脓的伤口。 但这些方法没有明显的效果，又存在许多缺点，因此未得到推广。;（一）、抗生素时代的开创 1929年英国科学家Fleming发现青霉菌能抑制金黄色葡萄球菌的生长，他把这个青霉菌分离出来后加以培养，证实其培养液也能抑制各种细菌生长，经动物试验证实其没有毒性。 Fleming依照产生菌Penicillium的名字把其中的活性成份命名为penicillin（青霉素）。 十年后Chain和Florey研究制得青霉素结晶，临床实验证明它是一个有效的抗菌物质。 第二次世界大战中，为了治疗细菌感染，美国政府于1941年邀请了Chain和Florey到??国帮助开发青霉素的生产。 经过与美国制药公司的共同努力，采用X-射线照射进行诱变育种，提高了青霉素产生能力；使用玉米浆培养基进行发酵；建立了适合于工业生产的深层培养技术，青霉素的工业生产的成功，开创了抗生素时代。;（二）、抗生素发展的黄金时代 青霉素在临床上的奇异疗效，激发了世界各国有关学者的研究热情。 1943年，美国科学家Waksman在继Fleming发现青霉素并应用于临床治疗后，第一个将由放线菌产生的链霉素作为抗菌药品应用于临床并同样取得了令人振奋的治疗效果。 Waksman根据自己的研究工作，提出了一整套较为系统地如何从微生物中寻找抗生素的方法，这为以后有目的地从微生物中筛选抗生素奠定了基础。 在以后的近20年内，陆续发现了众多的抗生素品种，其中不少被用于临床，由此造就了一个抗生素发展的黄金时代。;1、传统抗生素的发展 1943年由Waksman发现了链霉素 1947年发现了氯霉素 1948年，Dugger发现了金霉素 1952年，McGuire发现了红霉素 1957年由梅泽滨夫发现了卡那霉素，Sensi发现了利福霉素 1962年，Godtfredsen发现了羧链孢酸，同年又报导了林可霉素 1963年由Weinstein发现的庆大霉素 ??????; 自60年代起，人们在继续寻找抗菌抗生素的同时，开始从微生物代谢产物中寻找具有其它生理活性的物质。 抗肿瘤抗生素、抗虫抗生素和抗病毒抗生素的筛选工作由此蓬勃开展。 抗肿瘤抗生素：柔红霉素、丝裂霉素C、博莱霉素等。 抗虫抗生素：盐霉素、莫能霉素、阿维菌素。 抗病毒抗生素：阿糖腺苷、偏端霉素A(又名他利霉素)等都是目前具有应用价值的天然抗生素。;2、半合成抗生素的发展 随着青霉素的大量使用和其它抗生素的使用，临床上出现了耐药菌，过敏反应也时有发生，这就促使药物化学家试图寻找在临床上能够对付耐药菌和提高疗效的新型药物。 对原有抗生素进行结构改造来寻求具有更好临床效果的新衍生物就是研究的一个主要方向，因此，抗生素发展到上世纪60年代出现了一个新的研究领域，即半合成抗生素的时代。; 1959年，英国的Chain利用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素G制成了6-氨基青霉烷酸(6-APA)。 同年，英国Beecham公司从6-APA合成了苯乙青霉素，以后又合成了耐青霉素酶的甲氧苯青