白介素18的.docVIP

被动吸烟对致敏大鼠气道5一脂氧合酶 及其mRNA表达的影响 吸烟导致肺内氧化应激，氧化应激又可引起氧 化／抗氧化失衡，它在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)发病机制中 起着重要作用，也是其主要病因，肺长期暴露于有氧 化物生成的环境中，既有内源性例如由肺部巨噬细 胞以及其他种类细胞也有外源性例如香烟烟雾，此 外还有细胞内线粒体产生的氧化物。正常情况下， 肺内细胞通过酶系统的作用保持氧化／抗氧化平衡， 而当长期吸烟，烟雾中的有害成分使氧化／抗氧化系 统偏重于前者时，也即氧化作用过强和(或)抗氧化 作用衰减时，就形成肺内氧化应激。氧化应激的直 接损伤不仅在肺而且激活肺部炎症发病的分子机 制。而且氧化／抗氧化失衡使肺实质细胞调亡增多， 肺组织破坏，最终气流受限，发展成COPD。 氧化应激是指机体活性氧产生过多和(或)机体 抗氧化能力降低，氧化系统和抗氧化系统平衡紊乱， 从而导致潜在性损伤的病理过程。生物体内不断出 现应激反应，在此过程中形成了大量自由基。而由 于抗氧化剂的保护作用，使氧化和抗氧化保持平衡， 因此自由基不会造成严重的身体损伤，一旦这个平 衡被打破，就会出现氧化应激。 氧化剂是指氧的某些代谢产物及其含氧衍化 物，其化学活性强、不稳定，具有较强的氧化能力。 主要包括超氧阴离子、羟自由基、单线态氧、过氧化 氢(H：O：)、活性氧(ROS)、脂质过氧化物(RO·、 R00·与ROOH)等。 自20世纪90年代研究认为ROS导致炎症因 子的活化进而引起肺内炎症反应，如核因子一KB (NF—KB)，活化蛋白激活蛋I兰t-1(AP-1)，或者通过其 他的转导途径如激酶磷酸酶酶，磷脂酰肌醇3激 酶¨]，近几年的研究证明氧化应激和细胞的氧化状 态能够调控细胞组蛋白的变化，如乙酰化作用、甲基 化作用、磷酸化作用导致细胞染色质改变，以及转录 因子和RNAII多聚酶增多导致的前炎症因子增多。 此外，今年来Harman[31有关于ROS的研究表明正 常氧化代谢产生的ROS能够导致损伤和逐渐衰老， 吸烟和(或)衰老导致的ROS清除减少加速肺部氧 化应激，从而导致了患肺部炎症和COPD[4]。 吸烟导致氧化应激，产生的ROS具有以下作 用：①直接灭活内皮源一氧化氮；②与一氧化氮结合 形成具有强烈细胞毒性的过氧化氮；③引起脂蛋白 氧化，特别是形成氧化低密度脂蛋白等；④增加血管 紧张素转换酶的活性，导致血管紧张素Ⅱ水平升高， 从而进一步增加炎症细胞因子的表达、黏附和活化， 对血管内皮造成损害。 2肺部氧化应激时氧化产物增加 人体持续处在氧化的状态中，既有机体代谢产 生的内生氧化物也有因为环境污染及吸烟生成的氧 化物。ROS如超氧阴离子和羟基离子均带有不配 对电子而极不稳定，启动机体氧化反应。ROS引起 蛋白质、DNA、脂质体的氧化作用，进而直接引起肺损伤或者诱导各种细胞的炎症反应。ROS能造成 细胞外基质的改变，血管重塑及黏液分泌，亦能引起 细胞调亡或正常细胞增生。吸烟者肺内的氧化物主 要是由中性粒细胞和巨噬细胞产生的，在香烟烟雾 中的氧化剂能促使肺泡巨噬细胞产生的ROS，后者 又导致中性粒细胞及其他炎症细胞聚集到肺组织 中。与不吸烟者相比吸烟者的肺内有更多数量的中 性粒细胞和巨噬细胞，产生更多的ROS导致还原型 辅酶II(NADPH)系统的作用减弱，而且，与不伴有 气道阻塞的吸烟者相比，伴随有气道阻塞的吸烟者 肺内含有更多的中性粒细胞。这就表明由中性粒细 胞髓过氧化物酶介导的氧化应激在肺部炎症过程中 起着至关重要的作用。 在吸烟者的支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞的活 性比不吸烟者的强，其活性强的表现就是ROS(超 氧阴离子、羟自由基)产生及释放增多。使机体长期 处在香烟烟雾环境中也能使肺泡巨噬细胞的氧化反 应增强一]，在吸烟者气道内铁离子的增加与上皮内 ROS的产生增加呈正相关[6]，吸烟者肺泡巨噬细胞 中含有的细胞内铁离子比不吸烟者的高，也比患慢 性支气管炎的吸烟者高[7]。吸烟引起氧化应激除了 会导致ROS以及铁离子增多外，还有以下几种氧化 物产生增多①H。O：：COPD患者Hz02主要来源于 气道和肺部募集的巨噬细胞，研究认为呼出气中 H。O：可以作为氧化应激和肺部炎症的标志物[8]。 ②脂质过氧化物：脂质过氧化代谢物、乙烷是多聚未 饱和脂肪酸过氧化的产物。COPD稳定期患者呼出 气、血浆、支气管肺泡灌洗液中脂质过氧化代谢物及 呼出气中的乙烷含量明显增加且与气道阻塞程度呈 正相关，是氧化应激的标志物[9]，8一异丙前列环素在 COPD患者及健康吸烟者呼气中明显升高，亦可作 为膜脂质过氧化的标志物。③其他：呼气中的一氧 化碳和一氧化氮也被认为是监测COPD气道炎症 和氧化应激的指标[