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第五章 计算机辅助药物设计;仇辍百等. 药物设计学. 北京: 高等教育出版社,1999, 11 陈凯先等. 计算机辅助药物设计—原理、方法及应用. 上海: 上海科学技术出版社, 2000, 10. 叶德泳等.计算机辅助药物设计导论. 北京：化学工业出版社, 2004, 1 徐筱杰等.计算机辅助药物分子设计.北京：化学工业出版社, 2004,7. ;;Drug Design Process;合理药物设计;重大突破：计算机辅助药物设计;第一节 计算机辅助药物设计概述;CADD的产生;CADD的作用;第二节 CADD的理论基础;药物和受体相互作用的因素： 疏水键、静电引力、氢键和螯合键－－主要结合力 静电斥力和立体位阻使药物和受体相互排斥 蛋白质所固有的三维结构，决定这些力的结合方式和结合能力 蛋白质分子中氨基酸残基维系着活性部位的特异性排列，尽管只有少数的氨基酸参与特异性结合，但是远离受点的基团在决定空间结构中也起一定的作用;药物的化学结构与生物活性的关系（SAR）; 除了研究药效学外，还有药物代谢动力学的构效关系（SKR），药物毒性的构效关系，即结构－毒性关系（STR），这样区别出药物分子中决定药效的基团（药效基团）和影响药动学的结构部分（药动基团）以及毒性基团，以便在药物设计的同时，对药物的代谢性质及毒性加以考虑，为设计出高效、低毒、安全的新药物提供依据 ;药效基团;药动基团;毒性基团;药效构象;定量构效关系（QSAR）;二维定量构效关系（2D-QSAR）; 二氢吡啶类钙通道阻断剂（DHPs）与受体的结合活性如下： Log(1/C) = 7.566+2.238B1o,m-0.479Lm-1.288B1p+1.948?m O，m取代基的最小宽度参数B1增大可使活性增强，但间位取代基的长度参数L增大则使生物活性减弱 P取代基的长度或最小宽度增加均使生物活性减弱 m可有吸电子基团，但是m的取代基不宜过大，而对位则不应有取代基 另有研究表明，o取代基疏水性大、p位疏水性小对生物活性有利 故推测钙通道阻断剂与受体结合的模型如下：;三维构效关系方法（3D-QSAR）;MSA：柔性分子可以存在多种构象（形状），而受体所能接受的形状是有限的，分子的活性就与该分子形状对受体活性部位空腔的适应能力有关。－－－分子形状参数，活性构???为参照构象 DG：药物-受体相互作用是通过药物的活性基团和受体的结合部位作用实现的；药物的活性强度由结合部位作用点的结合能来衡量，而结合能与活性基团和受体作用位点的类型有关。－－能量参数; 比较分子力场分析法（CoMFA）;三维药效基团模型; 3D药效基团说明了药效基团单元间的空间关系，常以各个点之间的距离、角度或其他几何量度及其范围来表示：; 3D药效基团还能模拟与受体结合时的某些特征，比如占有范围表示了3D药效基团中不能被其他基团进入的空间部位;计算机软硬件;SGI? Origin? 3800;计算机的软件基础;SYBYL;MOLCAD; Genefold （用同源模建结合“riverse folding”及 “threading”方法预测蛋白质结构） Composer（蛋白质同源模建工具） FlexX（具有快速将配体柔性对接到活性位点的功能） Cscore（提供了评价配体–受体之间相互作用的多种方法) SiteID（分析和观察生物大分子内部及表面结合位点的工具） ProTable（分析评价蛋白三级结构的工具） LeapFrog（全新药物设计工具） CONCORD（化合物二维结构转化为三维结构的工具) VolSurf（吸收、代谢、分布预测工具）;siteID;GROMACS;药物的化学信息计算机基础;Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.;Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.;MDL数据库简介;生物活性数据库 MDL药物数据报道数据库 （MDDR, MDDR-3D）综合了大约70,000种候选药物的结构、生物活性、专利和版权信息及参考文献 综合医药化学三维结构数据库（CMC-3D）含有6,700多种化合物，包括它们的二维结构、三维模型以及重要的生化特征。所有这些化合物曾作为药物试剂进行过人体实验。