西洛达药理X-ACT实验.pptVIP

* 这是氟尿嘧啶的发展历程，在1967年人类首次合成了可以口服的非肿瘤选择性药物，teasfur（替加氟），而在此之后，口服类氟尿嘧啶类药物的发展分成了二种思路：一种是不断的加入复方制剂，例如1984年研发的UFT（优氟啶）加入了尿嘧啶，以减少5-FU的灭活，而增加血液和肿瘤中的浓度；93年合成的S-1（爱斯万）加入了胃粘膜保护剂和DPD酶抑制剂，来维持5-FU的浓度。而另一种思路是肿瘤选择性的口服药，如1976年合成的furtulon（氟铁龙－罗氏生产），1992年合成的卡培他滨（希罗达），是肿瘤内激活的靶向性口服药物。 * 改进氟尿嘧啶类药物的早期，替加氟、 S1 ，UFT等通过延长半衰期，提高血浆5-FU浓度，模拟静脉输注，进而再提高肿瘤内浓度，增加肿瘤活性，减少副作用； 但由于加入药物影响其他正常代谢过程，可能引入其他不良反应；或个体差异变大，药效稳定性下降。 * 替加氟作为最早的口服氟尿嘧啶，也是UFT和S1的基本成分，于1966年合成。 作为5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身，脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU。 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大，限制了其应用。 * 希罗达? （卡培他滨）选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物 直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降低血浆5-FU浓度 * 这是希罗达在人体内的作用机制：首先以原形在小肠内吸收，到达肝脏，这时希罗达经过CE（羧酸脂酶）的作用变成 5’脱氧氟胞苷，然后在经过CyD（胞嘧啶脱氨酶）的作用变成5脱氧氟尿苷，最后在经过胸苷磷酸化酶（TP)的作用而变成5-FU。而肿瘤组织中的TP酶要远远多于正常组织，所以可以说，希罗达是在肿瘤内激活的弗尿嘧啶类药物，因此而减少了正常组织和血液中5-FU的浓度，从而降低了副作用。 * 这张图能够看出TP酶在肿瘤组织中的活性分布要远远多于健康组织。 * TP活性不同组织间在活化酶表达水平不同，药物可经肿瘤中独有的酶介导后选择性地在肿瘤中特异性激活转变为5-FU，因此，在肿瘤组织中的浓度远远大于正常组织和血浆。 动物实验表明药物安全性高，药物安全性评价指标： （1）LD33：33%致死量，ED50：50%有效量即半数有效量，治疗指数TI =LD50/ED50，用来估计药物的安全性，数值越大越安全。（2）安全范围（margin of safety）用药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离表示药物的安全性。 蓝色部分表示希罗达的安全范围更大。 * * 氟嘧啶类药物是结直肠癌化疗不可或缺的基本药物，研究证实在高危Ⅱ期和Ⅲ期的肠癌患者给予辅助治疗能减少术后复发。希罗达能模拟5-FU静脉持续注射，具有高效、安全、方便的特征。而且大量国际临床证实，希罗达能替代5FU/LV，成为结直肠癌辅助化疗的核心药物。 * * 众所周知，大肠癌是全世界范围内死亡原因最高的疾病之一，且该病患者的死亡率逐年明显增高。然而，在不同临床分期的结直肠癌的5年生存率是不相同的。在全部分期的结直肠癌的5年生存率是62.3%。但随着疾病的分期越晚，生存率明显下降，在Ⅳ期患者中只有9.2%，所以结直肠癌治疗宗旨是早发现早治疗。 * * 左图可见根据不同的肿瘤浸润深度和转移范围的不同的临床分期示意图。临床研究证实在高危患者术后推荐辅助治疗，改善结肠癌患者的预后，减少复发及死亡的危险包括在高危Ⅱ期患者推荐希罗达单药或5-FU以及在Ⅲ期患者推荐希罗达单药或5-FU联合奥沙利铂。因此，适合辅助化疗的结直肠癌患者是具有高危因子的II期患者和所有III期患者 1Buyse M et al. JAMA 1988;259:3571–8; 2Laurie JA et al. J Clin Oncol. 1989;7:1447–56 3Moertel CG et al. Ann Intern Med 1995;122:321–6; 4O’Connell MJ et al. N Engl J Med 1994;331:502–75Wolmark N et al. J Clin Oncol 1999;17:3553–59 6Haller DG et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:256a (Abst 982) 7Porschen R et al. J Clin Oncol 2001;19:1787–94; 8IMPACT. Lancet 1995;345:939–44; 9QUASAR Collaborative Group. Lancet. 2000;355:1588–96. * * Xeloda is firmly established as first-line