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第一节 Hansch 方法 第二节 Hansch 方法的实施 * * 第七章 有机化合物的定量构效关系 有机化合物的性质是由其化学结构所决定。改变化学结构可导致性质的变化。 狭义的构效关系(Structure-property relation-ships, SPR)是化合物的结构发生变化时性质的定性变化经验规律。 定量构效关系(Quantitative structure-property relationships,QSPR)是由SPR发展而来的，是采用数学模式来描述化合物的性质与结构间的定量依赖关系。 目前，定量构效关系研究在预测化合物的理化性质、生物活性等等方面取得较大成绩。 Hansch等将有机化学的Hammett有关取代基的电性或立体效应的影响可以定量评价并可外延原则，用于处理有机化合物的结构-性能关系，首先确定了定量地研究构效关系的科学思想和方法。根据自由能相关法，可得到一般意义上的定量构效关系Hansch方程： log(property)=a(logP)2+blogP+?s+sEs+c 7.1.1 Hansch方程的由来 7.1.2 Hansch方法使用的参数： 1、电性参数： Hammett电性参数(s)是芳香族取代基最常使用的参数。 log(KX/KH)=rs ；logKX=logKH+rs 当在水中于25℃测定解离常数时，则令r=1。苯环上具有吸电子基团时，使羧基的解离度增大，则s为正值；而给电子基团使羧基的解离度减小，则s为负值。 2、疏水性参数： 最常用的是体内脂相与水相间的脂水分配系数P的对数(logP)和取代基的疏水性常数。由正辛醇-水测定的logP与体内的logP间存在线性关系，可用以表达体内的logP。 log(PX/PH)=PX 或pX=logPX-logPH 有机化合物的脂水分配系数具有加和性，即有机合物的分配系数为其分子中各结构部分分配系数之和。 3、立体参数： Taft Es为第一个使用的参数： Es=log(kX/kH)A KX和KH分别代表取代乙酸乙酯和乙酸乙酯的酸水解速度常数。在酸性情况下，取代基的体积可以影响过渡状态的形成。  摩尔折射率(Molecular refractivity,MR)可作为近似的立体参数使用。 ??????????????????? （1）化合物的设计与合成： 为使设计的化合物在疏水性参数、电性参数、立体参数对性质各有其独立的贡献，可对各种常用的取代基采用聚类分析(cluster analysis)方法加以分类。Hansch把166个常用芳香环上取代基团及103个脂肪族取代基团有p、MR、F、R和氢键性能以聚类分析法分为20，10，5个组。若每组选一个取代基，则这些取代基的理化参数之间一般不会有显著相关性。但由于合成的可能性，往往不能从各组中只选一个取代基，故还应对所设计的取代基疏水性参数、电性参数、立体参数间的复相关系数(r2)进行计算。若各理化参数两两间的r2均小于0.3，即可按所设计的化合物合成，否则需更换几个取代基以破坏其相关性。 （2）性质的测定： 一般采用产生固定性质时需要的化合物浓度来表示，如药物产生ED50、I50、MIC等所需的mol/kg。常采用浓度的负对数，即log1/C表示其强弱。一般认为最高活性与最低活性的差别应不小于10倍，即一个对数单位，否则将难以得到满意的相关系数。 （3）理化参数的确定： 一般方法为把可查到的理化参数均列出，但在计算定量构效关系时，应把各种理化参数加以整理，不要把可相互代表的理化参数放在一起做多元回归分析处理。当准备采用脂水分配系数为物化参数时，需对所有化合物的logP 加以测定，或只测定母体化合物的logP，取代化合物则可用p值加和法或碎片常数加和法计算。当化合物不只有一处结构改变时，则可考虑使用指示变量。 （4）定量构效关系的导出： 需用计算机或可编程计算器等进行计算。计算单参数或两个参数以上的多参数的各种组合与性质的相关关系时，可采用所有组合的多元回归分析法进行计算。选用相关系数最大，标准差最小的方程。对每个相关式均应以F值检验其显著必性，F值大于临界F值时，方程中的参数的影响才是显著的。参与回归的参数与化合物数目之比不应少于1:5，以保证计算结果的可靠性。当相关系数均不够好时，应选r值最大，s值最小的方程计算各化合物性质的计算值与实测值之差，将偏差最大的化合物舍弃，以提高