CD4+CD25+调节性T细胞及头颈部肿瘤.docVIP

CD4+CD25+调节性T细胞及头颈部肿瘤 　【摘要】 有研究发现一个有独特免疫调节功能的T 细胞亚群CD4+CD25+ 调节性T 细胞，在自身免疫平衡中起到重要作用，不仅能抑制自身免疫性疾病发生，还可能参与肿瘤免疫逃逸的过程。目前已知头颈部肿瘤局部环境中存在许多的免疫抑制因子如TGFβ，VEGF，COX2等，它们在肿瘤免疫逃逸过程中起到重要的作用。本文将对CD4+CD25+调节性T细胞与上述免疫抑制因子的相互作用作一综述，探讨CD4+CD25+调节性T细胞在头颈部肿瘤局部免疫抑制中的作用。 【关键词】 头颈部肿瘤 免疫抑制因子 CD4+CD25+调节性T细胞 A1 CD4+CD25+调节性T细胞 Sakaguchi等［1］首次报道了CD4+CD25+调节性T(Treg) 细胞，是调节性T细胞的亚群之一，最初来源于胸腺，随后可以在外周性免疫器官持续产生。具有低反应性和免疫抑制性两大特点：低反应性指在体外很难扩增和繁殖；免疫抑制性指CD4+CD25+调节性T细胞能够抑制CD4+和CD8+ T细胞的活化与增殖；抑制作用与其细胞表面的CTLA4 和GITR的表达密切相关［24］。它的主要功能是可以抑制对自身抗原或外来抗原的异常免疫反应，活化以后分泌大量IL10 和TGFβ,抑制Th1介导的免疫和炎症、Th2 介导的抗体产生以及CD8+　CTL的活性。Foxp3特异性地表达于CD4+CD25+ Treg 细胞上,并在该细胞的发育和功能维持中起很重要的作用,是CD4+CD25+ Treg细胞的一个特征性标志［5］。 CD4+CD25+ Treg细胞在体内外表现出较强的免疫抑制作用，对实验性自身免疫疾病动物模型输注该类细胞可减轻发病，而去除该类细胞可诱发自身免疫病［1，6］，表明CD4+CD25+ Treg 细胞在维持自身免疫耐受中起重要作用。CD4+CD25+ Treg细胞能抑制T细胞对外源和自身抗原的免疫反应，因此在维持对自身成分免疫耐受的同时也可能阻止了机体对自体同源肿瘤细胞的免疫。在癌症患者中，许多由自体同源T细胞识别的肿瘤相关抗原已被证实是正常的自体成分，而不是基因突变的异常产物，表明肿瘤免疫在一定程度上也是一种自身免疫。在卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌,结肠癌等多种肿瘤患者的外周血和肿瘤局部的CD4+CD25+ Treg细胞成分增加［7］,提示肿瘤患者可能存在天然的免疫反应,并且具有促进局部免疫抑制的作用。由于CD4+CD25+ Treg细胞的存在，肿瘤局部的CD8+ T 细胞虽然表现为激活状态，但IL2Rα表达被抑制使它对IL2 的刺激无反应，因此不能有效杀灭肿瘤细胞［8］。以上说明CD4+CD25+Treg细胞在肿瘤免疫抑制中起到重要作用。夏明等［9］研究发现，CD4+CD25+ Treg细胞在喉癌患者外周血中大量增加，具有分泌TGFβ,IL10的能力，下调T细胞介导的肿瘤免疫；另有研究［10］发现鼻咽癌患者外周血中CD4+CD25+ Treg细胞明显高于正常对照组，考虑CD4+CD25+ Treg细胞可能是鼻咽癌患者免疫抑制的重要原因之一，因此CD4+CD25+ Treg 细胞在头颈肿瘤免疫抑制中发挥重要的作用。 2 肿瘤局部免疫抑制因子对CD4+CD25+Treg细胞的调节 头颈部肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性细胞因子，如TGFβ、COX2及下游产物PGE2、血管内皮生长因子（VEGF）等，可抑制Ｔ细胞的分化，促进Ｔｈ１／Ｔｈ２平衡向Ｔｈ２飘移，并下调Ｔ细胞粘附或（和）共刺激分子的表达，诱导对肿瘤特异性ＣＴＬ的耐受，其机制各有不同。随着对CD4+CD25+　Treg细胞研究的深入，发现上述因子对可以通过不同的途径对荷瘤体内的Treg细胞进行调节。 3 TGFβ对CD4+ CD25+ Treg细胞的调节 几乎所有上皮来源的头颈部肿瘤及其肿瘤细胞株均可分泌异常量的转化生长因子(transforming growth factor, TGF)β1、β2。TGFβ是介导肿瘤免疫逃逸最有效的免疫抑制分子,可通过自分泌/ 旁分泌途径抑制各种免疫细胞在肿瘤组织中的浸润;抑制肿瘤细胞表面靶细分子(如: HLADR)、B71、细胞间黏附分子低表达或不表达［11］; 抑制各种免疫细胞的增殖、分化、活化,并通过下调Bcl2 mRNA 表达而诱导免疫活性细胞凋亡;抑制Th1型及炎性细胞因子的产生及活性,促进Th2漂移;封闭由细胞因子启动的信号传导通路;抑制CTL、NK细胞CD3、FCR Ⅲ分子中ζ链及胞质中蛋白酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸的磷酸化,阻碍免疫活性细胞转录因子的活化,导致穿孔蛋白、粒酶B 合成受阻;增强CD94/N KGA 在T、NK细胞中的表达,明显下调活化受体NKp30、NKGD的表