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MAOA、TPH基因及精神分裂症及抑郁症 　 作者：王从辉 石玉中 吕路线 【关键词】 单胺氧化酶A；色氨酸羟化酶；基因多态性；精神分裂症；抑郁症 　　【关键词】 单胺氧化酶A；色氨酸羟化酶；基因多态性；精神分裂症；抑郁症 　　精神病的家系调查、孪生子调查及遗传流行病学调查资料表明，某些精神病，如：阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease,AD）、精神分裂症、躁郁性精神病等有明显的家族聚集性，说明遗传因素在发病中起一定作用。生化研究表明，神经递质，尤其是单胺递质、递质转运体、受体的研究，在阐明精神疾病中起到相当明显的作用，5羟色胺（5HT）是体内重要的神经递质，与多种精神疾病的发病密切相关，色氨酸羟化酶（TPH）、单胺氧化酶A（MAOA）是5HT合成及代谢的关键酶，相应的基因与精神疾病的关系受到国内外研究者的关注，本文就MAOA、TPH基因与精神疾病的关系做一综述。 　　1 基因结构及多态性　　 　　调控MAOA合成的基因位于X染色体短臂Xp11.23～11.4上，1991年，利用单胺氧化酶A和B的cDNA特异片段，从X染色体基因文库中分离出长约60 kb的单胺氧化酶A和B的基因［1］，这两个基因都有15个外显子，而且它们的内含子外显子组织也完全一致。Hotamisligil等［2］在1991年曾在MAOA编码区发现了EcoRⅤ、Fnu4HⅠ酶切位点多态性，在5′端非编码区发现了MspⅠ酶切位点多态性,作者认为MAOA基因部分通过非编码、调控成分决定酶活性。Balck等［3］报道了MAOA第一内含子（GT）重复序列多态性,而Hinds等［4］报道了MAOAVNTR重复序列多态性。Tivol等［5］对MAOA的15个外显子利用RTPCR、SSCP、直接测序列等方法进行了分析，在编码区发现5个突变位点，除了Hotamisligil等报道的EcoRⅤ、Fnu4HⅠ酶切位点多态性外，还有A/435/C、T/941/G、A/1076/T及A/1609/G四种多态性位点。TPH基因定位于11号染色体短臂14～15.3区(11p14～p15.3)约长29 kb，至少包括11个外显子，一个5′端非转录区。在内含子7中存在两种多态性，即在779和218位核苷酸处出现A／C置换，而且这两种多态性呈不平衡紧密连锁，这些多态性不能改变氨基酸序列，但由于其位置在GATA转录因子结合点，因而可能会影响TPH基因的转录。在TPH启动区有4种常见的变异，包括A6526G、G5806T、T7180G、C7065T。另外，PadoniGiaeobino等人［6］系统筛查了TPH基因组序列，确定并证实了启动子区域的4个变异并定位了6个新的序列变异，2个位于内含子l b，1个位于外显子1 c，1个位于内含子8，1个位于内含子9及3′端的微卫星区，即外显子11下游5687 bp处。并发现启动区域的4个变异完全不平衡连锁，并且与常见的内含子7、8、9中的等位基因呈部分不平衡连锁。通过检测3′端区或微卫星区中的10个不同的等位基因，发现等位基因194与内含子7、8、9中多态性的单倍型ATC部分不平衡连锁。迄今为止关于TPH基因的研究大多聚集于其非编码区的变异，尤其是在3′端非编码区，启动子区域及内含子7，8，9上。 　　1.1 精神分裂症 目前，有许多研究表明，精神分裂症是一个病因未明的多基因遗传病，已筛选多个候选基因。其中，MAOA基因与精神分裂症的关系受到许多学者的关注，提出MAOA基因变异与精神分裂症有关的假设。国内周儒伦等在全国8个城市10个单位协作组对73组精神分裂症患病同胞进行基因型配对分析,结果在一定程度上支持精神分裂症基因位于性染色体假常染色体区域的假说。胡宪章等［7］对42个有2名以上符合ICD10精神分裂症诊断标准，父母健在而且不都有精神分裂症病史的汉族家系进行MAOA基因多态性检测,结果发现MAOA等位基因频度和基因型频度在父母组、非患病同胞组和患病同胞组之间无差异,但存在性别差异。A2等位基因具有传递不平衡性。A2/A2基因型与妄想、思维障碍和情感障碍关系密切，支持精神分裂症基因位于假性常染色体的假说。江三多等［8］采用聚合酶链反应和微卫星DNA重复序列多态性技术，对上海地区82例精神分裂症患者和88名健康者作了MAOA(CA)n和MAOB(GT)n两种微卫星DNA的多态性分析，结果发现MAOA(CA)n基因座的等位基因与精神分裂症无关联。Coron对法国散发精神分裂症和非血亲正常对照的研究也没有发现这种EcoRV多态性差异,认为MAOA与精神分裂症无关联［9］。Jonsson等人［10］对所选的133例精神分裂症患者与377名对照进行了MAOA基因启动子区多态性检测，探讨MAOA基因与精神分裂症的关系，结果发现低效转录的等位基因与男