p120ctn在肿瘤中作用.docVIP

p120ctn在肿瘤中作用 　 【关键词】 p120ctn 钙粘蛋白 肿瘤抑制因子 　　0 引言 　　p120连环蛋白（p120ctn）是Armadillo结构蛋白家族成员之一。它位于细胞间连接处和细胞核内，与钙粘蛋白高度保守的近膜区（JMD）相互作用，从而参与钙粘蛋白介导的信号转导和粘附过程。在多种恶性肿瘤中均发现p120ctn有异常表达，提示其在恶性肿瘤的浸润和转移中可能具有一定作用。本文就p120ctn分子机制的最新研究进展及它在肿瘤中的可能作用作一综述。 　　1 p120ctn的分子基础 　　1.1 p120ctn的分子结构 　　p120ctn最初是作为Src癌蛋白的底物而被发现的，现被认为是一种与癌细胞浸润和转移有关的连环蛋白。连环蛋白（catenin）是粘附分子和细胞内信号分子，其家族成员包括α、β、γ连环蛋白和p120ctn。β、γcatenin以互斥的方式与钙粘蛋白的连环蛋白结合区域（CBD）紧密结合，而另一端则与αcatenin结合，后者又与肌动蛋白细胞骨架结合形成钙粘蛋白复合体。该复合体对维持细胞的正常信号转导和粘附功能都是必要的。而p120ctn的一端与Ecadherin的近膜区结合，另一端并不与αcatenin结合，这说明p120ctn在钙粘蛋白复合体中具有特殊的功能。p120ctn的基因克隆揭示了它包括一个具有Armadillo重复序列的中心区域，一个执行调节功能的氨基末端序列和一个功能未知的羧基末端序列。 　　1.2 p120ctn的亚型 　　p120ctn因N末端转录起始点和C末端外显子剪接的不同而产生了多种亚型，它们通常以特定的比例共存于不同类型的细胞中。细胞类型特有表达方式的存在暗示了各种p120ctn亚型之间具有不同的功能。例如，亚型1的N末端为100个氨基酸形成的螺旋式盘旋结构，它是所有p120家族成员中最为保守的，优先结合于高度运动细胞，如成纤维细胞和巨噬细胞。亚型3缺乏螺旋式盘旋结构，更多的是在静止细胞如上皮细胞上优先表达。亚型4既缺少螺旋式盘旋结构，又缺少调节区，但当它在细胞中表达时，能强烈支持钙粘蛋白的稳定性和粘附，却不能被调节。因此，亚型4常被作为评估缺少调节性N末端序列后果的试验工具。目前对亚型2的研究很少，其作用还不清楚。 　　由于选择性剪接通常只影响N末端和C末端区域，所以中心的Arm区域保留完整，并能自由结合钙粘蛋白。不同亚型的p120ctn通过添补不同的钙粘蛋白复合体的结合物而影响钙粘蛋白的功能。多种p120ctn亚型的调节性表达是精细调节不同细胞中各种钙粘蛋白活动的重要机制。 　　2 p120ctn的核心作用：调节钙粘蛋白和转归 　　p120ctn可能参与调节钙粘蛋白的聚集和钙粘蛋白与肌动蛋白细胞骨架连接的强度，从而调节动态的细胞黏附。最近有证据指出它在复合体的核心作用是调节钙粘蛋白的转归［1］。因此，p120ctn通过控制细胞表面有黏附功能的钙粘蛋白的数量而直接影响粘附的强度。恢复p120ctn的表达能稳定Ecadherin和增加它的数量，从而有效地修复固有的上皮细胞形态［2］。有趣的是，其机制是翻译后的：它需要p120ctn与Ecadherin直接结合，从而增加Ecadherin的半衰期，而实际上很少或根本没有影响Ecadherin的mRNA水平。 　　p120ctn可作为可变性电阻器或调定点来影响所有钙粘蛋白的细胞水平。钙粘蛋白也可被其他p120家族成员稳定住，如ARVCF，δ连环蛋白和P0071，它们也与典型的钙粘蛋白结合。但plakophillins则不能，它结合桥粒钙粘蛋白［2，3］。p120ctn控制钙粘蛋白的内容，可能是受到了p120ctn调节区信号的控制（如磷酸化），可能调节区调节了p120ctn与钙粘蛋白的亲和力。p120ctn的结合使钙粘蛋白稳定在细胞表面，而p120ctn的离解使钙粘蛋白内化。未结合的钙粘蛋白的内化机制可能与和p120ctn竞争结合钙粘蛋白近膜区的其他蛋白有关。p120ctn是钙粘蛋白保留在细胞表面的重要信号，并且直接或间接地参与调节细胞表面钙粘蛋白的转归。 　　3 p120ctn在肿瘤中的作用 　　在肿瘤恶化过程中，上皮细胞主要的细胞间粘附分子上皮型钙粘蛋白（Ecadherin）的缺失，被广泛认为与肿瘤的转移有关。p120ctn结合于Ecadherin胞内段的JMD，它可能通过调节Ecadherin的数量和功能而影响细胞间的粘附，也可能通过调节RhoGTPase而影响Ecadherin的聚集。因此，它的表达和功能的缺陷也与肿瘤的形成和转移有关。目前，越来越多的人类肿瘤中发现了p120ctn的改变或缺失，而且在一些病例中，p120ctn的缺失似乎是肿瘤